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Endocardite à pneumocoque macrolide-résistante et abcès épidural qui se développent pendant la thérapie d’érythromycine

complications suppuratives des infections Streptococcus pneumoniae sont devenues rares dans l’ère des antibiotiques Nous rapportons un cas de bactériémie à pneumocoques et la pneumonie compliquée avec abcès épidural et endocardite dans laquelle la résistance aux macrolides le phénotype MLSB émergé au cours du traitement érythromycine déterminants génétiques connus pour servir de médiateur les mécanismes les plus communs de macrolide méthylation de résistance de la S ARNr et l’efflux d’antibiotiques n’a pas été détectée par amplification en chaîne par polymérase ou une hybridation d’ADN l’analyse de séquence de l’ADN codant pour la S rRNA de la résistance aux macrolides isoler du patient démontré le remplacement de l’adénine par la thymine à la position A dans des allèles Les cliniciens doivent être attentifs à la possibilité d’apparition d’une résistance au traitement macrolide pour une pneumonie acquise dans la communauté, en particulier si des complications suppuratives d’une infection pneumococcique sont suspectées

Les souches de Streptococcus pneumoniae résistantes à l’érythromycine ont été signalées pour la première fois aux États-Unis et au Royaume-Uni en Ces souches ont rarement causé la maladie avant qu’elles ne deviennent de plus en plus fréquentes et identifiées à l’échelle mondiale. À la fin de la période s, la résistance aux macrolides était détectée en% de tous les isolats pneumococciques provenant de sites corporels normalement stériles et chez>% des isolats pneumococciques présentant une sensibilité réduite à la pénicilline Les mécanismes les plus communs de résistance aux macrolides chez les pneumocoques sont la méthylation de l’ARNr S par une érythromycine ribosome méthylase Erm au site où les macrolides se lient au ribosome et le transport du médicament hors de la cellule bactérienne par une pompe efflux de Erm méthylases, mais généralement ermB est trouvé dans les pneumocoques, bien que ermA sous-classe ermTR a également été rapporté dans des isolats cliniques Methylati L ‘adénine en position de position A dans la numération d’ Escherichia coli dans l ‘ARNr S entraîne une résistance aux macrolides, aux lincosamides et à la streptogramine B le phénotype MLSB [-,] Efflux, codé par mefA, confère une résistance aux seuls macrolides. phénotype [, -] Pour les isolats avec un déterminant d’efflux, les CMI des macrolides sont généralement plus faibles que celles des isolats contenant un déterminant de méthylation ribosomale.Rapports récents décrivant une pneumococcie invasive résistante aux macrolides qui se développe pendant ou peu après le début du traitement empirique des macrolides. Les infections soulèvent des inquiétudes quant à l’efficacité de ces agents contre les infections pneumococciques présumées Dans ce rapport, nous décrivons un cas de pneumonie pneumococcique multirésistante et de bactériémie compliquée par une endocardite à valve tricuspide et un abcès épidural qui se sont développés pendant l’érythromycine. cas était que les isolats de cultures o f Des échantillons de sang prélevés avant et après le début du traitement par macrolide étaient disponibles pour documenter l’émergence d’une résistance médiée par une mutation de l’ARNr S pendant le traitement.

Rapport de cas

Un homme d’un an s’est présenté à un service d’urgence à Atlanta avec une histoire de fièvre progressive, de rigueur et de toux productive. Le patient était sans abri et a signalé une consommation épisodique d’alcool, mais il a nié l’usage de drogues intraveineuses. Le pouls était pulsé / min, la respiration respirait / min et la pression artérielle était de mm Hg Le cou du patient était souple Les raies étaient entendues dans le champ pulmonaire inférieur gauche Aucun souffle n’a été noté Une radiographie thoracique a révélé une pneumonie du lobe inférieur gauche était, cellules / mm L’homme a été hospitalisé et traité avec de l’oxygène et du céfuroxime g iv qh Culture des échantillons de sang obtenus dans l’ED a donné S pneumoniae; l’isolat était moyennement résistant à la pénicilline MIC, μg / mL et résistant à la céfuroxime MIC, μg / mL, par diffusion en gradient, et sensible à l’érythromycine, par diffusion sur disque. La fièvre du patient a été résolue au deuxième jour d’hospitalisation; Cependant, leucocytose persistante, cellules / mm a été noté sur le cinquième jour d’hôpital Le sixième jour d’hôpital, le traitement de céfuroxime a été arrêté, et le patient a été déchargé de l’hôpital recevant erythromycin mg po qhDeux jours après la décharge, le patient a développé jours après la sortie, il a ressenti de la rigueur et des douleurs au bas du dos, et il est retourné aux urgences. La température du patient était de 0 ° C. La vancomycine et la rifampicine ont été administrées S pneumoniae a été isolée du sang; la sensibilité antimicrobienne de cet isolat était identique à celle de l’isolat initial, sauf qu’il était résistant à l’érythromycine. La fièvre persistait le troisième jour de la deuxième hospitalisation; le patient a signalé une aggravation des douleurs dorsales et un engourdissement des deux jambes. Une IRM a révélé une masse épidurale au niveau lombaire de la colonne vertébrale et une compression de la fente thoracique, panneau gauche Une décompression chirurgicale d’urgence de la moelle épinière a été réalisée. Après la chirurgie, le patient se plaignait de douleurs au cou Une IRM du rachis cervical montrait un signal anormal dans les corps vertébraux C-C, avec une autre masse épidurale ventrale sur la figure des vertèbres cervicales affectée, panneau de droite En outre, un nouveau souffle aigu III / VI au début de la systole a été entendu. L’échocardiographie a révélé que les folioles de la valve tricuspide avaient

Vue de la figure grandDownload sagittal, pondérée en T avec suppression de graisse IRM du rachis lombo-sacré et cervical Panneau gauche, La masse péridurale s’étend de l’aspect supérieur de L vers le bas de S Un signal anormal est noté dans le panneau droit du disque L-S, La péridurale ventrale et la masse de tissu mou dural s’étend du corps vertébral C à la vertèbre C, avec une compression modérée de la moelle épinière. Un signal anormal est présent dans les corps vertébraux C à C avec oblitération complète de l’espace discal CFigure View largeTélécharger slideSignale, pondérée en T avec suppression de graisse IRM du rachis lombo-sacré et cervical Panneau gauche, La masse péridurale s’étend de l’aspect supérieur de L vers le bas de S Un signal anormal est noté dans le disque L-S Panneau droit, La péridurale ventrale et la masse du tissu mou dural s’étend du corps vertébral C jusqu’à la vertèbre C, avec une compression modérée de la moelle épinière. Un signal anormal est présent dans les vertèbres C à C corps avec oblitération complète de l’espace du disque C

Figure Vue largeTarque de téléchargementEcoocardiographe démontrant -cm végétations sur les valves tricuspides dans la vue -chamberFigure View largeDownload slideEchocardiographe démontrant -cm végétations sur les valves tricuspides dans la vue -chamberUne perfusion continue de pénicilline G millions U / jour a été administré par voie intraveineuse, en plus de la vancomycine et la rifampicine La fièvre s’est résorbée en quelques jours, mais les douleurs dorsales ont persisté pendant un mois. Les résultats des tests d’anticorps anti-VIH étaient négatifs et des semaines après l’admission; Après plusieurs mois d’antibiothérapie intraveineuse, le patient a pu marcher sans douleur et a été sorti de avec probénécide

Méthodes

Les isolats ont été confirmés être S pneumoniae au moyen de tests de susceptibilité biliaire et de susceptibilité biliaire, comme décrit ailleurs Les organismes ont été sérotypés via la réaction de Quellung et ont été testés pour la sensibilité antimicrobienne par microdilution en bouillon . Sigma érythromycine, josamycine, spiramycine, lincomycine, clindamycine, pénicilline G, tétracycline, chloramphénicol et vancomycine, fabriqués à Pfizer Research and Development, azithromycine, clarithromycine, streptogramine A, streptogramine B, télithromycine, ABT, linézolide et ofloxacine, ou obtenus auprès de leur fabricant quinupristin-dalfopristin, céfotaxime, céfuroxime et triméthoprime-sulfaméthoxazole Les organismes ont été incubés pour h à ° C dans l’air ambiant. L’ADN des isolats cliniques a été digéré avec SmaI ou ApaI Life Technologies et analysé par PFGE avec un système CHEF-DR II Bio -Rad Laboratories Nous avons évalué la similarité des isolats en utilisant publis algorithmes hed comparant la distance de migration de chaque fragment d’ADN L’ADN génomique a été extrait des isolats avec le QIAamp Tissue Kit Qiagen selon les instructions du fabricant L’ADN a été dosé pour la présence de ermA, ermA ermTR, ermB, ermC et mefA par Utilisation d’amorces et de conditions précédemment publiées L’ADN génomique a été analysé avec des amorces spécifiques de l’ARNr S et des protéines ribosomiques L et L, comme décrit ailleurs Le domaine V des gènes codant pour l’ARNr S a été amplifié en dehors de l’opéron d’ARNr couplé avec une amorce complémentaire d’une région dans l’opéron ARNr S, en amont de la région peptidyl transférase Les sondes marquées à la digoxigénine DIG avec les amorces ermA, ermB, ermC et mefA ont été préparées en utilisant la PCR DIG Probe Synthesis Kit Boehringer Mannheim L’électrophorèse sur gel d’agarose d’ADN restreint à HindIII préparé in situ dans des blocs d’agarose, la préparation de tests de transfert de Southern et l’hybridation ont tous oumed comme décrit ailleurs Le peptide stimulant la compétence synthétique I et la méthode de Havarstein et al ont été utilisés pour induire la souche S pneumoniae R dans un état compétent pour la transformation Le produit PCR correspondant à un allèle individuel du S ARNr contenant la mutation AT de l’isolat clinique résistant aux macrolides a été utilisée comme ADN donneur dans une transformation avec la souche R Les transformants ont été sélectionnés sur gélose Todd-Hewitt contenant% de sang de mouton et μg / mL d’érythromycine incubée pendant une nuit à ° C en% CO

Résultats

Les isolats de S pneumoniae provenant de cultures d’échantillons sanguins prélevés lors des première et deuxième hospitalisations étaient tous deux de sérotype F et avaient des profils PFGE identiques. Les profils de sensibilité aux antimicrobiens des isolats étaient également identiques sauf pour les différences notables de sensibilité aux antibiotiques MLSB et la pénicilline étaient compatibles avec une souche particulière du sérotype FS pneumoniae résistant aux céphalosporines connu sous le nom de «clone du Tennessee», et le profil PFGE était similaire à celui d’une souche de référence de ce clone déterminants génétiques connus pour induire la résistance à l’érythromycine. ermA, ermA, ermC ou ermA ermTR – n’ont pas été détectés par PCR ou analyse d’hybridation d’ADN Parce que le phénotype MLSB dépourvu de gènes erm a été observé dans des souches pneumococciques hébergeant des mutations ribosomales , des produits PCR correspondant aux protéines ribosomiques L et L ainsi que l’ARNr S ont été purifiés et séquencés Les séquences protéiques bosomales des deux isolats étaient identiques Cependant, l’analyse de l’ADN codant pour les séquences ARNr S révélait une base hétérogène adénine / thymine en position. Chaque allèle individuel de l’ARNr S était séquencé et les allèles présentaient de la thymine à la place de l’adénine à la position mutation AT

Figure Vue largeDownload slidePeinture de Streptococcus pneumoniae sérotype F multirésistante du patient et de souches de référence après digestion avec SmaI et ApaI Lanes, isolat sensible au macrolide obtenu lors des premières voies d’hospitalisation, isolat résistant aux macrolides obtenu lors de la deuxième hospitalisation, après macrolide thérapie Voies, sérotype F de référence multi-résistant CS-TNF-, “clone du Tennessee” Voie R, coloration de référence sensible aux macrolides SmaI digest Figure Voir grandDownload slidePFGE modèle de Streptococcus pneumoniae multirésistante sérotype F du patient et des souches de référence après digestion par SmaI et ApaI Lanes, isolat sensible aux macrolides obtenu lors des premières voies d’hospitalisation, isolat résistant aux macrolides obtenu lors de la deuxième hospitalisation, après les voies de traitement macrolide, sérotype F de référence CS-TNF- » Clone du Tennessee “Lane R, stai de référence sensible aux macrolides n SmaI digest

Vue de la table grandMicrosecondes pour les isolats de Streptococcus pneumoniae du sang du patient lors de l’hospitalisation initiale et de la deuxième hospitalisation, plus tard pour les transformants RTable View largeTéléchargementsMIC pour les isolats de Streptococcus pneumoniae du sang du patient lors de l’hospitalisation initiale et de la deuxième hospitalisation plus tard Pour déterminer si des mutations dans l’ARNr S représentaient le phénotype MLSB-résistant, l’ADN codant pour l’allèle S ARNr qui portait une mutation AT de l’isolat clinique résistant aux macrolides a été utilisé pour transformer R, une souche de référence S pneumoniae sensible aux macrolides Transformants sélectionnés en utilisant un faible niveau d’érythromycine avait transformant RT ou transformant RT S ARNr allèles avec le tableau de mutation AT Les transformants ont été purifiés et testés pour la susceptibilité avec des disques d’érythromycine, la clindamycine et la streptogramine B Dans le processus, il était a noté que certains clones ont grandi dans le i zone d’inhibition de la streptogramine B R-TB ou de l’érythromycine R-TE Lorsqu’ils ont été analysés, ces transformants R-TE contenaient et alleles avec la mutation AT, respectivement Transformant RT, qui avait une mutation allélique, apparaissaient ~ plus facilement sensibles à certains des MLSB antibiotiques que l’isolat clinique résistant aux macrolides obtenu au cours de la deuxième hospitalisation et les transformants contenant des allèles with avec la table de mutation AT Tous les isolats sont restés sensibles à la cétolide télithromycine; sensibilité réduite au cétolide ABT – était distinguable même en présence de l’allèle portant la table R-T transformant de mutation AT

Discussion

La résistance aux macrolides chez les pneumocoques en Amérique du Nord est principalement médiée par l’efflux codé par mefA Parmi les isolats invasifs de la surveillance populationnelle à Atlanta, les pneumocoques exprimant seulement mefA expliquent l’augmentation de la résistance aux macrolides de -, alors que le nombre de macrolides- Les isolats résistants exprimant ermB sont restés constants Récemment, un certain nombre de pneumocoques résistants aux macrolides qui n’hébergent ni ermB ni mefA ont été rapportés [,,,, -] Le mécanisme de résistance de certains de ces isolats a été déterminé S ARNr AG, AG ou CT ou dans les protéines ribosomales L ou L [,,,] Trois isolats distincts porteurs de mutations AG de leurs quatre allèles S ARNr ont un phénotype ML résistant aux macrolides et aux lincosamides L’isolat MLSB responsable de la pneumonie , endocardite, et abcès épidural chez notre patient avait une mutation dans le nucléotide adjacent, A, qui était le même résidu visé par les méthylases Erm. Cette mutation est apparue au cours d’un traitement par l’érythromycine pour le patient qui a été sorti de l’hôpital après avoir reçu un traitement pour une pneumonie communautaire. Concentrations insuffisantes d’érythromycine, suite à une mauvaise observance ou à une mauvaise pénétration dans la région péridurale En outre, bien que l’abcès épidural et l’endocardite n’étaient pas cliniquement apparents lors de la première hospitalisation, les foyers suppuratifs peuvent être indiqués par la leucocytose persistante au cinquième jour d’hospitalisation et la résistance à l’agent β-lactame utilisé. Le traitement initial peut avoir contribué à la croissance d’un très grand nombre d’organismes, favorisant ainsi le choix de la résistance au traitement subséquent à l’érythromycine. Les ARNm sont souvent le seul mécanisme de résistance aux MLSB dans les organismes ou les copies du gène ARNr S, tels que Espèces de Mycobacterium, Helicobacter pylori, Treponema pallidum, et Brachyspria hyodysenteriae L’endocardite et d’autres complications suppuratives extrapulmonaires de la bactériémie pneumococcique sont devenues beaucoup moins fréquentes après l’avènement d’un traitement médicamenteux antimicrobien efficace A l’époque pré-antibiotique, l’endocardite était une complication inhabituelle mais presque invariablement fatale de la bactériémie pneumococcique. Les infections à S pneumoniae chez les patients atteints d’endocardite bactérienne aiguë ont chuté de <%> au milieu du siècle à <%> ces dernières années La diminution de l’incidence de l’endocardite pneumococcique a été attribuée à la prévention ou au contrôle rapide de la bactériémie par un traitement antimicrobien efficace, et donc une diminution de l’incidence de l’ensemencement endocardique Ce rapport, ainsi que d’autres cas récents d’endocardite causée par des pneumocoques résistants aux médicaments, soulève des inquiétudes quant aux complications suppuratives de l’infection pneumococcique. de ces souches augmente Surveill Les cas d’infections à pneumocoques résistants aux médicaments détermineront si ces inquiétudes se manifestent. Dans notre cas, la résistance à l’érythromycine est devenue cliniquement apparente après seulement quelques jours de traitement par des macrolides. infection pneumococcique, l’échec est généralement apparu quelques jours après le début du traitement par macrolide, souvent après une brève période d’amélioration clinique, comme dans notre cas De même, des infections respiratoires à S pneumoniae résistantes aux fluoroquinolones ont été rapportées pendant le traitement par lévofloxacine. Pris ensemble, ces incidents soulignent l’importance des études sur les résultats cliniques des régimes de pneumonie à pneumocoque et la surveillance de l’émergence de la résistance aux antibiotiques autres que les β-lactamines, en particulier à la lumière du rôle important des macrolides et des fluoroquinolones dans les recommandations récentes. la gestion de f Pneumonie extra-hospitalière Les cliniciens doivent être conscients de la pertinence clinique de la résistance aux macrolides chez S pneumoniae et être attentifs à la possibilité d’apparition de résistances au traitement macrolide des pneumonies communautaires, en particulier si des complications suppuratives infection pneumococcique sont soupçonnés

Remerciements

Nous sommes reconnaissants au Dr John Elliot, au Dr Richard Facklam, à Porsche Williams et à Beverly Metchock pour leur soutien en laboratoire et au Dr David Stephens pour les discussions utiles et l’examen de l’article dans le manuscript