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Effet de la clarithromycine chez les patients atteints de sepsis et de pneumonie associée à un ventilateur

Contexte Étant donné que la clarithromycine a fourni des effets non-antibiotiques bénéfiques dans des études expérimentales, son efficacité a été testée chez des patients atteints de septicémie et de pneumonie sous ventilation assistée VAPMéthodes Deux cent patients avec septicémie et PAV ont été inclus dans un essai multicentrique randomisé en double aveugle de juin 2004 à novembre 2005 La clarithromycine 1 g a été administrée par voie intraveineuse une fois par jour pendant 3 jours consécutifs chez 100 patients; 100 patients ont été traités par placebo. Principaux résultats: résolution de la PAV, durée de la ventilation mécanique et mortalité liée à la septicémie dans les 28 jours. Résultats Les groupes étaient bien appariés en fonction des caractéristiques démographiques, de la sévérité de la maladie, des agents pathogènes et de l’adéquation des antimicrobiens administrés. comprenant 141 patients qui ont survécu a révélé que le temps médian pour la résolution de VAP était 155 jours et 100 jours parmi les patients traités par placebo et clarithromycine, respectivement P = 011; Les analyses de tous les patients inclus ont montré une diminution plus rapide du score clinique d’infection pulmonaire et un retard de l’apparition de dysfonctions multiples chez les patients traités par la clarithromycine, comparé au temps moyen de sevrage de la ventilation mécanique après 225 jours et 160 jours. Parmi les 45 patients décédés de septicémie, le délai de survie était significativement prolongé chez les patients traités par clarithromycine par rapport aux patients traités par placebo. P = 004 Des événements indésirables graves ont été observés chez 0% et 3% des patients traités par placebo. Patients traités par placebo et clarithromycine, respectivement P = 25Conclusions La clarithromycine a accéléré la résolution de la PAV et le sevrage de la ventilation mécanique chez les patients survivants et retardé la mort chez ceux qui sont morts de sepsis Le taux de mortalité au jour 28 n’a pas été modifié. perspectives sur la prise en charge de la sepsie et de la PAV

Une septicémie sévère et un choc septique se développent chez 1,500 000 patients chaque année en Amérique du Nord et en Europe du Nord, avec un taux de mortalité de 35% à 50% [1] Ce taux élevé de létalité a focalisé la recherche sur la réponse immunitaire Plusieurs essais cliniques ont examiné l’application d’anticorps monoclonaux antiendotoxiques et anti-TNF-α et de récepteurs solubles du TNF-α, mais ils n’ont pas révélé de bénéfice clinique considérable [2] La clarithromycine, un macrolide, est bénéfique dans certaines conditions pulmonaires , comme la fibrose kystique et la panbronchiolite diffuse [3] Son mécanisme d’action n’est pas clair, mais entre autres effets, des propriétés anti-inflammatoires ont été suggérées. La clarithromycine inhibe en particulier la biosynthèse des cytokines pro-inflammatoires par des cellules mononucléaires in vitro. de 2-10 μg / mL [4] Après l’administration intraveineuse, la clarithromycine a prolongé la survie dans un modèle expérimental d’acut La pyélonéphrite et la septicémie causées par des espèces gram-négatives sensibles et multirésistantes Dans ces études particulières, l’administration de clarithromycine était associée à une sécrétion de médiateurs pro-inflammatoires par les monocytes sanguins sans affecter la croissance bactérienne [5-9]. l’efficacité de la clarithromycine dans la septicémie associée à la pneumonie associée à la ventilation, une complication fréquente et sévère de la ventilation mécanique dans l’unité de soins intensifs. [10] La sélection d’une seule cause de sepsis élimine le biais possible introduit dans certaines études antérieures, dans lequel des infections hétérogènes ont été combinées pour l’analyse [2]

Patients et méthodes

Conception de l’étude L’étude était un essai clinique multicentrique prospectif, à double insu, randomisé, contrôlé par placebo, approuvé par les comités d’éthique de tous les hôpitaux des sites d’étude participants et par l’Organisation nationale des médicaments de Grèce http: // wwwclinicaltrialsgov /; Numéro d’enregistrement NCT00297674 Au cours de la période de juin 2004 à novembre 2005, 218 patients ont été dépistés et 200 patients ont été inscrits figure 1 Après avoir attribué 80% de puissance pour obtenir une différence bilatérale de> 5% entre les 2 bras de traitement. 100 patients ont reçu un placebo et 100 ont été assignés à la clarithromycine. La mortalité de l’ensemble de la population étudiée a été évaluée pendant le suivi, et comme aucune déviation n’a été observée par rapport au taux attendu, aucune analyse intermédiaire n’a été planifiée; Les patients ont été hospitalisés au quatrième département de médecine interne de l’hôpital général universitaire «ATTIKON», au premier département des soins intensifs de l’hôpital général «Evangelismos» et au deuxième département des soins intensifs. de l’hôpital général universitaire «ATTIKON» à Athènes, Grèce Le laboratoire de microbiologie de recherche du quatrième département de médecine interne a servi de laboratoire central pour l’étude

La posologie de clarithromycine, 1 g / jour, était celle recommandée par le fabricant. La dose quotidienne totale a été administrée en une seule perfusion, et non en 2 perfusions comme d’habitude, pour fournir des concentrations sériques plus élevées. Cette approche était susceptible de fournir au moins 2 μg / mL dans le sérum [18], une concentration inhibant la biosynthèse de l’IL-8 par les monocytes humains [4] même chez les patients avec choc septique et augmentation de la distribution Tous les patients enrôlés ont reçu des antimicrobiens concomitants VAP tel que prescrit par leur médecin traitant Evaluation des patients Les patients ont été observés pendant 28 jours Les variables suivantes ont été enregistrées au départ et de suivi: 1 signes vitaux; 2 Physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique Score APACHE II; 3 résultats d’examens de laboratoire; 4 gaz sanguins et le rapport de la pression partielle d’oxygène PO2 à la fraction d’oxygène inspiré FiO2; 5 résultats radiologiques pulmonaires; 6 l’apparence morphologique des TBS; 7 agents antimicrobiens administrés, vasopresseurs, hydrocortisone et insuline; et 8 résultats d’hémocultures positifs Pour chaque jour d’administration de placebo ou de clarithromycine, tous les médicaments administrés en concomitance ont été enregistrés et un électrocardiogramme à 12 dérivations a été effectué avec estimation de QTc. Des visites quotidiennes ont été effectuées à la même heure que la première dose de Les échantillons de TBS ont été prélevés après l’insertion d’un cathéter stérile dans le tube d’intubation ou dans la trachéotomie connectée à un dispositif à pression négative et ont été transportés à l’intérieur de la trachéotomie. 1 h au laboratoire central Un total de 05 mL de TBS a été ajouté dans un tube stérile avec 05 mL de dithiothréitol Oxoid à 1 mg / mL et a été dilué 5 fois consécutivement 1:10 Des aliquots de 01 mL de chaque dilution ont été étalés sur MacConkey et la gélose au sang Becton Dickinson Les plats ont été incubés pendant 5 jours à 35 ° C. Les cultures qui ont donné un agent pathogène à raison de ×1 × 106 unités formant des colonies / mL ont été considérées. Les tests API20E et les tests API20NE ont permis d’identifier les agents pathogènes. bioMérieux La sensibilité des pathogènes isolés aux antimicrobiens a été réalisée par la méthode de diffusion par diffusion de Kirby-Bauer avec des critères d’interprétation selon le Clinical and Laboratory Standards Institute [20]. ] Un événement indésirable grave SAE était considéré comme un événement imprévu qui menait à la mort, 2 mettait la vie du patient en danger, 3 hospitalisations prolongées, 4 s’accompagnait d’un handicap permanent ou considérable ou 5 était accompagné d’une anomalie de laboratoire de grade IV L’échec de l’organe et la mort liée à la septicémie n’ont pas été évaluées comme SAEsResolution de VAP englobait tous les éléments suivants, qui ont été évalués quotidiennement par les médecins traitant: 1 absence de matériel purulent dans TBSs, 2 amélioration de l’infiltrat sur la radiographie pulmonaire, le rapport de la pression partielle de l’oxygène à la fraction de l’oxygène inspiré, et 4 la résolution des signes de la septicémie qui Les rapports de cas ont été confirmés par un moniteur aveugle au groupe de traitement. Analyse statistique La levée du médicament à l’étude a été réalisée lorsque le suivi de tous les patients a été achevé. Les critères primaires étaient le nombre de jours avant la fin du traitement. résolution de la PAV, nombre de jours de ventilation mécanique et mortalité due au sepsis La dernière a été indirectement définie après exclusion de tous les cas où aucune relation claire entre la mort et le processus septique sous-jacent n’a pu être trouvée. Tous les points ont été censurés le 28 Les paramètres quantitatifs ont été exprimés par leur moyenne ± SD lorsqu’ils ont suivi une distribution normale ou par leur intervalle médian et interquartile pour les paramètres non paramétriques, tels qu’évalués par les statistiques de Kolmogorov-Smirnov et comparés par le test t de Student ou par le test U de Mann-Whitney. de caractéristiques qualitatives ont été réalisées par le test χ2L’incidence cumulée la résolution de la PAV et du sevrage du ventilateur durant la période d’étude a été déterminée chez les patients ayant survécu jusqu’au 28e jour. Le temps cumulatif de mort du sepsis a également été déterminé pour les patients décédés. Les comparaisons ont été effectuées par le test Mantel-Cox , le test de Tarone-Ware, et le test de Breslow L’impact de divers facteurs sur l’incidence cumulée de la résolution de VAP dans la période de 28 jours a été évalué par analyse de régression de Cox par étapes. 65 ans, présence d’un choc septique et score APACHE II> 15 Les rapports de risque et les IC à 95% ont été estimés Le facteur le plus significatif ayant influé sur la survie a été déterminé par l’analyse statistique de Mantel-Haenszel. comparé aux tests Breslow-Day et Tarone Toute valeur P bilatérale <05 a été considérée comme statistiquement significative

Résultats

Population étudiée Le premier patient a été recruté le 23 juin 2004 et le dernier le 24 novembre 2005. Les deux groupes de patients étaient bien adaptés aux caractéristiques démographiques, aux conditions sous-jacentes, à la sévérité du sepsis, aux microorganismes responsables de la PVA et à l’antibiothérapie. traitement, et les taux d’éradication des bactéries causales tableau 1 Aucun patient a reçu un macrolide autre que le médicament de l’étude

Tableau 1Voir grand DiapositiveTélécharger les caractéristiques des patients atteints de septicémie due à une pneumonie sous ventilation assistée VAPTable 1View largeDownload slideCaractéristiques de base des patients présentant un sepsis dû à une pneumonie sous ventilation assistée VAPEffect de clarithromycine à la résolution de VAP Le 28e jour, 141 patients étaient vivants. 72% des survivants du groupe placebo, VAP se sont résolus dans 52 722% des cas en un temps médian de 155 jours 25% et 75% interquartiles, 80 et 280 jours, respectivement. Chez les rescapés du groupe clarithromycine 69, VAP a disparu dans 55 797% des cas. cas dans un délai médian de 100 jours 25% et 75% interquartiles, 50 et 180 jours, respectivement Courbes des pourcentages cumulés de la résolution de VAP au cours du suivi révèlent une différence significative entre les 2 groupes figure 2 analyse de régression de Cox de l’incidence cumulative de la résolution de la PVA a révélé que le seul paramètre qui a modifié de façon significative la fonction de référence administration du rapport de risque de clarithromycine, 148; IC à 95%, 100-220; P = 048

Figure 2Voir grand DiapositiveDifférence cumulative de la résolution de la pneumonie sous ventilation assistée au cours de la période de suivi de 28 jours L’analyse comprenait les patients qui ont survécu jusqu’au 28e jour n = 141 P = 036, par test de Mantel-Cox; P = 017, par le test Tarone-Ware; P = 011, par le test de BreslowFigure 2View largeDownload slideIncidence cumulative de la résolution de la pneumonie sous ventilation assistée dans la période de suivi de 28 jours L’analyse comprenait les patients qui ont survécu jusqu’au 28ème jour n = 141 P = 036, par log Mantel-Cox test de rang; P = 017, par le test Tarone-Ware; P = 011, par le test de BreslowQuand l’analyse statistique a pris en compte tous les patients recrutés, la VAP a été résolue chez 54 des patients traités par placebo et chez 61 des patients traités par clarithromycine, avec une résolution plus précoce dans ce dernier groupe. respectivement, ont reçu un agent antimicrobien initial adéquat Les temps de résolution médians IQR étaient de 12 2 à 28 jours et 8 2-24 jours, respectivement P = 017, par comparaison des groupes chez les patients dont la PAV résolue, une nouvelle infection et une septicémie apparaissaient. 11 204% et 16 263% dans les 2 groupes, respectivement P = 37

Les résultats de l’étude primaire ont été évalués dans le registre de l’essai. Effet de la clarithromycine sur la durée de la ventilation mécanique L’analyse comprenait les 141 patients qui ont survécu jusqu’au jour 28 Sevrage de la ventilation mécanique s’est produite dans le tableau de l’essai. 42 586% des patients traités par placebo dans une période médiane de 225 jours 25% et 75% interquartiles, 120 et 280 jours respectivement. Le sevrage de la ventilation mécanique est survenu chez 50 725% des patients traités par la clarithromycine dans une période médiane de 160 jours 25% et 75% interquartiles, 80 et> 280 jours, respectivement. Les courbes des pourcentages cumulés de sevrage de la ventilation mécanique au cours du temps ont montré que la clarithromycine était bénéfique.

Figure 3View grandDownloadTemps de sevrage de la ventilation mécanique chez les patients traités par placebo et clarithromycine L’analyse comprenait les patients qui ont survécu jusqu’au 28ème jour n = 141 P = 049, par Mantel-Cox test de classification logarithmiqueFigure 3Vision grand tempsDélai cumulatif de sevrage mécanique n = 141 P = 049, par test de Mantel-Cox. Effet de la clarithromycine sur la mortalité Quatorze patients sont décédés d’une autre cause que la septicémie et ont donc été exclus de cette analyse Parmi les 186 patients restants, 49 sont morts de septicémie: 24 250% de 96 patients dans le groupe placebo et 21 233% de 90 patients dans le groupe clarithromycine P = 463, par comparaison des groupes Le temps de mort a été significativement prolongé parmi les patients traités avec la clarithromycine figure 4

Figure 4View largeDownloadTemps mortellement mortel dû à la septicémie chez les patients traités par placebo et clarithromycine L’analyse comprenait 24 patients traités par placebo et 21 patients traités par la clarithromycine qui sont décédés, pendant la période de suivi de 28 jours, d’un sepsis dû à la ventilation. pneumonie associée P = 004, par test de Mantel-Cox; P = 030, par le test Tarone-Ware; P = 011, par le test de BreslowFigure 4View largeDownload slideDurée de vie mortelle due à la septicémie chez les patients traités par placebo et clarithromycine L’analyse comprenait 24 patients traités par placebo et 21 patients traités par la clarithromycine décédés pendant la période de suivi de 28 jours , d’une septicémie due à une pneumonie sous ventilation assistée P = 004, par test de Mantel-Cox; P = 030, par le test Tarone-Ware; P = 011, par le test de Breslow Le facteur le plus significatif associé à la mort liée à la septicémie était la coprésence du choc septique et de la dysfonction de plusieurs organes MODS, avec un OR commun de 770 IC 95%, 365-1623; P1 001 L’IC était de 1900 IC 95%, 564-6403 chez les patients traités par placebo et était de 378 IC 95%, 136-1045 chez les patients traités par clarithromycine P = 043Effets indésirables Aucune SAE 0% liée au médicament n’a été observée chez les patients recevant le placebo; 3 cas d’EIG liés à l’étude ont été rapportés chez les patients traités par clarithromycine P = 25 Ces EIG comprenaient 1 épisode de bronchospasme 1 h après la fin de l’administration du médicament de l’étude le deuxième jour Il s’est produit lors d’une tentative de sevrage. entièrement résolu Chez le premier patient, l’élévation a commencé 2 jours avant l’inclusion et est devenue 10 fois supérieure à la limite normale supérieure après la troisième dose de clarithromycine. résolution dans les 3 jours, en parallèle avec l’arrêt du méropénème co-administré Chez le second patient, l’élévation a commencé le deuxième jour après l’enrôlement et a commencé à se résorber après 2 jours Les deux patients sont restés dans l’étude

Discussion

Ces effets peuvent impliquer une double action de la clarithromycine dans la population étudiée. Cette action comprend 1 un raccourcissement de l’évolution physique de la PAV de 148 fois, correspondant à une durée médiane de 55 jours figure 2, qui était accompagnée d’une réduction médiane 65 jours de ventilation mécanique était nécessaire figure 3, et 2 un effet sur le processus septique lui-même, parce que les temps de mort de sepsis et de progression vers MODS ont été prolongés même si la mortalité globale due à la septicémie n’a pas été affectée. et tableau 2 La réduction de la durée de ventilation mécanique obtenue avec le traitement à la clarithromycine suggère un effet du médicament macrolide sur la fonction respiratoire En pratique, nous supposons qu’un sevrage précoce de la ventilation mécanique expose le patient à moins de risques de complications infectieuses associées au ventilateur. la résolution de la PAV par la clarithromycine n’a pas augmenté le risque de nouvelles infections, contrairement aux résultats récents qui montrent une corrélation positive entre l’infection à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline et l’utilisation antérieure de l’azithromycine [21] Bien que les techniques plus invasives puissent fournir de meilleures définitions microbiologiques, l’identification du pathogène sous-jacent a été réalisée chez près de 70% des patients. -les organismes négatifs dans tous les cas, et leur taux d’éradication était similaire dans les deux groupes Tableau 1 Cette constatation contraste avec les résultats épidémiologiques d’autres pays, comme les États-Unis, où les bactéries gram-positives prédominent dans la PAV [22] des espèces gram-négatives multi-résistantes d’Acinetobacter baumannii et de Pseudomonas aeruginosa sont impliquées à la fois dans la PVA précoce et tardive; quand S aureus émerge, il est résistant à la méthicilline et aux macrolides [23, 24] Les causes microbiennes de la PAV dans d’autres pays européens ont également identifié les espèces gram-négatives multirésistantes comme agents pathogènes principaux [10, 25] Le mécanisme d’action de la clarithromycine Chez nos patients, il est difficile d’évaluer et seules des hypothèses peuvent être soulevées. Un effet antibiotique conventionnel est peu probable, compte tenu de la microbiologie gram-négative retrouvée chez nos patients. Cependant, une série de publications suggère un effet bénéfique des macrolides chez l’hôte. avec des troubles inflammatoires chroniques des voies aériennes et des modèles animaux d’infection La panbronchiolite diffuse, la fibrose kystique et la bronchectasie sont des affections chroniques caractérisées par des exacerbations d’infections; les patients sont souvent colonisés par P aeruginosa Macrolides améliorer la fonction du poumon en réduisant les exacerbations infectieuses et inhiber le recrutement des neutrophiles en réduisant la production d’IL-8 En outre, ils réduisent la production et l’expectoration des expectorations [3, 26-28] effet de production et d’expectoration sur leur action sur les jonctions serrées entre cellules épithéliales des voies respiratoires [29] Chez les patients colonisés par P aeruginosa, les macrolides peuvent également agir comme inhibiteurs de la quorum sensing chez les bactéries colonisant les voies respiratoires [30] une bronchiolite aiguë causée par le virus respiratoire syncytial a participé à un essai à double insu, contrôlé par placebo [31]; La clarithromycine orale, 500 mg deux fois par jour, pendant 3 semaines a montré une nette diminution des besoins en supplémentation en oxygène et en durée d’hospitalisation dans le groupe clarithromycine comparé aux résultats des enfants traités par placebo adsorption. Un effet immunomodulateur de la clarithromycine semblait probable , car les concentrations sériques d’IL-4 et IL-8 ont été significativement diminuées et le médicament ne possède aucune activité antivirale. Des études animales avec pyélonéphrite aiguë et sepsis par des pathogènes à Gram négatif d’Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae et P aeruginosa ont montré que l’administration intraveineuse Les réactions inflammatoires des tissus ont été atténuées par la clarithromycine sans modification de la charge bactérienne tissulaire, alors que les monocytes sanguins ont libéré des quantités plus faibles de TNF-α [5-9] Ces résultats favorisent l’hypothèse pour un effet immunomodulateur de la clarithromycine sur les cellules inflammatoires de Les résultats présentés méritent d’être pris en compte pour au moins 3 raisons. Premièrement, des différences significatives sont apparues malgré la petite taille de la population. 100 patients par bras. Deuxièmement, les patients enrôlés étaient gravement malades, avec des scores moyens APACHE II et CPIS moyens. En conséquence, 59 patients sont décédés 295% au cours de la période d’observation de 28 jours, dont 45 225 décès dus à la septicémie. Troisièmement, la clarithromycine a été administrée pendant seulement 3 jours, une courte période pour les résultats obtenus. Cependant, pour établir pleinement le potentiel réel de la clarithromycine dans le sepsis, d’autres études devront être effectuées, avec des populations plus importantes et un traitement prolongé à la clarithromycine. La bonne tolérance relative semble le permettre.

Remerciements

Panagiota Alevizopoulou, Ilias Andrianakis, Olympia Apostolopoulou, Géorgie Chalmouki, Andromachi Efthimiadi, Ekatarini Flevari, Ioannis Floros, Marina Kontogiorgi, Antonia Koutsoukou, Andreas Kyriakou, Ioulia Maragianni, Charalampos Martinos, Spyridon Metzelopoulos, Eleni Pagoni, Sylvia Raftopoulou, Anastasios Validakis et Ioannis Vassiliadis Premier département des soins intensifs, Hôpital général “Evangelismos”, Athènes, Grèce; Vassiliki Karagianni, Maria Mouktaroudi, Aimilia Pelekanou et Ekaterini Spyridaki, Quatrième département de médecine interne, Hôpital universitaire “ATTIKON”, Athènes, Grèce; et Petros Kopteridis, Stylianos Orfanos, Sofia Siasiakou, et Maria Tzoufi, Deuxième Département des soins intensifs, Hôpital Universitaire “ATTIKON”, Athènes, Grèce ont participé à la collecte de donnéesSupport financier Abbott Laboratories HellasPotential Conflits d’intérêts Tous les auteurs: no conflicts |

Un cas de méningite induite par l’amoxicilline