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Pronostic à long terme des patients infectés par le VIH avec le sarcome de Kaposi traité avec la doxorubicine liposomale pégylée

Introduction Incidence du KS du sarcome de Kaposi dans le virus de l’immunodéficience humaine Les personnes infectées par le VIH ont considérablement diminué à l’ère de la thérapie antirétrovirale hautement active. Cependant, cette tumeur représente toujours le cancer le plus courant dans cette population. Les patients infectés par le VIH atteints de KS qui avaient reçu la DLP de la doxorubicine liposomale pégylée et, plus spécifiquement, le taux de rechute des tumeurs, la mortalité et la cause de la mort chez ces patientsConception Cette étude était une revue rétrospective de tous les patients atteints de PLD dans les centres. appartenant à l’analyse Kaplan-Meier du Caelyx / KS Spanish Group et à l’analyse de régression univariée et multivariée de Cox ont été utilisés pour évaluer le taux de rechute et de décès jusqu’à janvier 2006 Résultats Un total de 98 patients ont reçu PLD de septembre 1997 à juin 2002 Le suivi médian après le début du traitement était de 287 mois intervalle interquartile, 66 732 mois; Pendant le suivi, 29 patients sont décédés un taux de mortalité de 146% par an. Chez 9 patients 31%, la cause du décès était liée à l’apparition d’autres tumeurs dont 7 lymphomes, 1 adénocarcinome gastro-intestinal et 1 cancer épidermoïde de la langue. la progression du SK est survenue dans 3 cas Le risque de décès était inversement proportionnel au nombre de cellules CD4 à la fin du rapport de risque de suivi pour chaque augmentation du nombre de cellules CD4 de 100 cellules / μL, 07; Intervalle de confiance à 95%, 05-09 Une étude de rechute a été réalisée chez 61 patients ayant eu une réponse complète ou partielle à la DLP et ayant participé à une visite de contrôle après l’achèvement du traitement Après un suivi médian de 50 mois intervalle interquartile, 172-76 mois, 8 patients 13% avaient connu une rechute; 5 de ces patients ont présenté une rechute au cours de la première année après l’arrêt de la maladie. Le seul facteur indépendant du risque de rechute était le nombre de cellules CD4> 200 cellules / μL au taux de base, 62; Intervalle de confiance à 95%, 12-30 Le nombre de cellules CD4 à la fin du suivi était marginalement associé au taux de risque de rechute pour chaque augmentation du nombre de cellules CD4 de 100 cellules / μL, 07; Intervalle de confiance à 95%, 06-101Conclusions Le traitement du KS avec PLD chez les patients infectés par le VIH est suivi d’un faible taux de rechute, la plupart des poussées ayant lieu la première année après l’arrêt de la chimiothérapie. en raison d’une incidence inattendue élevée d’autres tumeurs, principalement des lymphomes

Depuis l’introduction du HAART, l’incidence du KS du sarcome de Kaposi chez les personnes infectées par le VIH a considérablement diminué dans les pays développés. Cependant, le KS continue à compliquer l’infection par le VIH et représente toujours le cancer le plus commun dans cette population. la thérapie de ligne pour KS avancé chez les patients infectés par le VIH est anthracyclines liposomales, qui a été montré pour mieux fonctionner en combinaison avec HAART [6] Cette approche a démontré des taux de réponse améliorés et une meilleure tolérance que la chimiothérapie conventionnelle seule [7-9] Les liposomes ont été développés pour améliorer l’efficacité et l’innocuité des anthracyclines standard en stabilisant le médicament dans le plasma, prolongeant ainsi le temps de circulation et optimisant la diffusion sur le système vasculaire tumoral [10] Ainsi, la doxorubicine pégylée pégylée plus HAART fournit des taux de réponse de 70% [11-14] Cependant, l’efficacité à long terme de cette combinaison en termes de prévention de la rechute de KS ou de la survie globale a été pauvre y a étudié L’objectif principal de cette étude était d’évaluer le taux de rechute et la mortalité chez les patients infectés par le VIH qui ont reçu la maladie après avoir reçu un diagnostic de KS.

Patients et méthodes

Le groupe d’étude espagnol Caelyx / KS a conduit 2 essais impliquant des sujets infectés par le VIH avec KS, dans lesquels la réponse à au moins 1 cycle de PLD a été analysée. La première cohorte comprenait 77 patients qui, de septembre 1997 à janvier 2000, ont participé à une La deuxième cohorte a été recrutée de juin 2000 à juin 2002 pour comparer la réponse de KS à la maladie PLD plus HAART 21 [12] La présente étude est une analyse rétrospective de rechute de KS. taux à la fin du dernier cycle de PVV parmi les patients inclus dans l’un de ces essais ayant répondu à la DLP et ayant eu au moins 1 visite de contrôle après traitement. La mortalité après l’administration du premier cycle de DLP a également été analysée. : & lt; 10 lésions cutanées ou atteinte muqueuse / viscérale, toujours avec confirmation histologique Le stade KS a été déterminé sur la base de la classification modifiée. de 1997 par le AIDS Oncology Group Oncology Committee [15, 16]: T0, étendue tumorale de la peau et / ou des ganglions lymphatiques uniquement; T1, maladie viscérale non ganglionnaire, œdème ou ulcération associé à une tumeur, ou atteinte orale; I0, nombre de cellules CD4> 200 cellules / ul; I1, nombre de cellules CD4 ⩽200 cellules / μL; S0, pas d’autre maladie symptomatique; S1, présence d’autres maladies symptomatiques La réponse complète à la DLP a été définie comme une absence de maladie résiduelle détectable; si les lésions pigmentées persistaient, un échantillon de biopsie exempt de lésions malignes était nécessaire. Une réponse partielle était définie comme un aplatissement d’au moins 50% des lésions nodulaires ou une diminution du nombre et / ou de la taille des lésions antérieures de 50%. On a considéré que les améliorations de l’élévation, du nombre ou de la taille des lésions de moins de 50% ne répondaient pas. Pour l’analyse des rechutes, nous avons inclus uniquement les patients ayant une réponse complète ou partielle au traitement initial avec PLD. de nouvelles lésions ou l’aggravation de lésions antérieures à tout moment après l’achèvement du traitement de la DLP Toute cause de décès a été enregistrée si le décès est survenu après l’administration de la première dose de DLP. Les tableaux cliniques des patients ayant participé aux deux précédentes études ont été examinés. l’étude portait sur l’âge, le sexe, le groupe à risque, le nombre initial de lymphocytes CD4 et le taux plasmatique d’ARN du VIH, le type de multithérapie antirétrovirale administré et le type d’événement clinique. Âge inclus dans l’analyse en tant que variable catégorielle <50 ans ou <50 ans, parce que cette valeur seuil représente un facteur pronostique significatif pour le résultat du KS [17] le stade et le pronostic du KS ont été évalués sur la base des essais cliniques sur le SIDA Système de stadification du comité d'oncologie de groupe, avec mauvais pronostic associé à un état pire que T0-I0-S0 [15] Le suivi des patients a duré jusqu'à la rechute, la mort ou jusqu'à la dernière visite disponible pour les patients restant libres de symptômes. a été analysé dans des laboratoires locaux en utilisant des techniques validées, y compris PCR Amplicor Roche Diagnostic Systems, ADN ramifié Quantiplex Chiron et NASBA Organon Teknika CD4 a été déterminée dans des laboratoires locaux par cytométrie de flux. La présence de l'ADN HHV-8 de l'herpèsvirus humain 8 a été déterminée à partir de et congelés à -80 ° C PBMC avec une méthode PCR interne utilisant des amorces et des conditions décrites ailleurs [11] Les résultats sont exprimés en médianes et intervalles interquartiles IQRs pour continuo Nous avons comparé les caractéristiques des deux cohortes au moment du diagnostic de KS en utilisant un test non paramétrique du test U de Mann-Whitney pour les variables continues et le test χ2 pour les données catégorielles carcinome. L’analyse de Kaplan-Meier a été utilisée pour décrire l’incidence de KS rechute pour la période après la dernière dose de DLP et mortalité globale pour la période suivant la première dose de DLP Chez les patients sans événements cliniques, le temps a été censuré lors de la dernière visite avant la fin de la période de suivi. ou les décès ont été évalués par un modèle de régression à risque proportionnel de Cox Les facteurs avec une valeur P & lt; 2 en analyse univariée ont été inclus dans l’analyse multivariée en utilisant une procédure de sélection par palier Le niveau de signification a été défini par P & lt; version 150 SPSS

Résultats

Caractéristiques des patients Au total, 98 patients infectés par le VIH et atteints de KS ont reçu la PLD dans le cadre de 2 essais cliniques. Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients au moment du diagnostic initial de KS et leur réponse au PLD sont présentées dans le tableau 1. 96% étaient des hommes, tous les patients étaient blancs et l’âge médian était de 40 ans. Les valeurs médianes pour les numérations CD4 et les taux d’ARN VIH étaient de 150 cellules / μL et 42 copies log / mL, respectivement Cinquante-deux 75% des 69 patients Les tests de dépistage de l’ADN du HHV-8 ont donné des résultats positifs. Le stade KS était hétérogène chez les participants: 16 16% des 98 avaient les meilleurs T0-I0-S0 et 17 17% des 98 avaient les pires facteurs pronostiques T1-I1-S1. neuf patients 29% avaient une atteinte viscérale gastro-intestinale chez 20 patients et pulmonaire chez 9 patients Tous les patients recevaient un traitement HAART au moment de l’administration de la PLD; 84 85% recevaient des IP inhibiteurs de la protéase, et 14 15% recevaient des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

Tableau 1View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients infectés par le VIH avec sarcome de Kaposi et réponse à la doxorubicine liposomale pégylée PLDTable 1View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients infectés par le VIH avec le sarcome de Kaposi et la réponse à la doxorubicine liposomale pégylée PLDLe nombre médian de cycles PLD administrés était 9 IQR, 6-14 cycles Une réponse complète a été obtenue par 48 patients 49% et une réponse partielle par 27 patients 28% Un manque de réponse KS à la PLD a été détecté chez 13 patients 145% et 7 patients sont décédés en recevant PLD 3 patients n’ont pas terminé la thérapie PLD Les caractéristiques des patients étaient comparables entre les 2 cohortes, à l’exception de plus de patients avec T0 stade et un plus haut niveau moyen d’ARN VIH dans la deuxième cohorteRelapse study Sur les 75 patients avec réponse complète ou partielle au PLD initial, 61 avaient des données incluses dans la présente étude à partir d’une visite de contrôle après l’achèvement de la apy Durée médiane de suivi depuis la dernière dose de DLP était de 50 mois IQR, 17-76 mois KS rechute a été observée chez 8 patients 135% par an; 5 rechutes sont survenues au cours de la première année après l’arrêt de la chimiothérapie. Figure 1 Comparés aux répondeurs soutenus, les patients ayant eu une récidive tumorale étaient plus souvent classés comme I0 au diagnostic KS 94% vs 77%; P = 1 mais avait des comptes de CD4 plus bas à la fin du suivi 316 cellules / μL vs 488 cellules / μL; P = 07 et moins d’une augmentation du nombre de cellules CD4, par rapport aux valeurs de référence 23 cellules / μL vs 248 cellules / μL; P = 018 Fait à noter, la toxicité à long terme de la maladie a été détectée chez seulement 1 patient ayant développé une dilatation ventriculaire et un dysfonctionnement léger 3 ans après avoir reçu 20 cycles

Figure 1View largeTélécharger l’analyseKaplan-Meier des estimations de la survie sans maladie chez 59 patients séropositifs qui ont atteint la réponse au sarcome de Kaposi à la doxorubicine liposomale pégylée. Figure 1Voir l’analyse détaillée de la survie sans maladie chez 59 patients séropositifs Les réponses de sarcome de Kaposi à la doxorubicine liposomale pégylée et les analyses de régression multivariée de Cox sont présentées dans le tableau 2. Le seul facteur associé de manière indépendante à la rechute était le nombre de cellules CD4 au stade I0,> 200 cellules / ul au diagnostic OR, 62; IC 95%, 12-30 Il y avait aussi une tendance vers une plus grande incidence de rechute de KS chez les patients avec des comptes de CD4 plus bas à la fin du suivi OU pour chaque diminution du nombre de cellules CD4 de 100 cellules / μL, 14; IC à 95%, 09-17

Tableau 2View largeTélécharger slideCox-analyse de régression des facteurs associés à la rechute du sarcome de Kaposi après l’arrêt du traitement par doxorubicine liposomale pégylée PLDTable 2View largeTéléchargerCoupe-analyse de régression des facteurs associés à la rechute du sarcome de Kaposi après l’arrêt du traitement par doxorubicine liposomale pégylée 30% des patients sont décédés pendant une période de suivi médiane de 287 mois IQR, 66-732 mois après la première dose de DLP, soit un taux de mortalité de 146% par an Huit patients sont décédés pendant les cycles de PVVIH, 9 sont décédés la première année après l’arrêt Traitement de la DLP, et 12 sont décédés> 1 an après l’achèvement de la thérapie PLD figure 2

Figure 2View largeDownload slideKaplan-Meier analyse des estimations de la survie globale chez 98 patients qui ont reçu au moins 1 cyclée de doxorubicine liposomale pégylée PLDF Figure 2Voir grandDownloadKaplan-Meier analyse des estimations de la survie globale chez 98 patients qui ont reçu au moins 1 cycles de doxorubicine liposomale pégylée Les décès dus à des tumeurs sont résumés dans le tableau 3. Trois décès étaient associés à la progression du SK, et huit patients sont décédés de complications infectieuses. Parmi les 18 patients restants, un taux élevé inattendu de décès lié à la tumeur a été diagnostiqué. cas de lymphome non hodgkinien, 3 cas de lymphome primaire d’épanchement, 1 cas de lymphome cérébral, 1 cas d’adénocarcinome gastro-intestinal, et 1 cas de carcinome épidermoïde de la langue Le taux de décès lié au lymphome était de 23% par an au suivi. , tous les patients atteints de lymphome ont également eu des résultats positifs pour HHV-8 Cox analyse de régression a montré que le nombre de cellules CD4 à la fin du suivi était le seul facteur associé à la mort liée au cancer tableau 4

Tableau 3View largeDownload slideCause de décès chez 29 patients séropositifs atteints de sarcome de KaposiTable 3View largeDownload slideCause de décès chez 29 patients séropositifs pour le sarcome de Kaposi

Tableau 4View largeTélécharger slideCox-analyse de régression des facteurs associés à la survie chez les patients infectés par le VIH avec sarcome de KaposiTable 4View largeTélécharger slideCox-régression analyse des facteurs associés à la survie chez les patients infectés par le VIH avec le sarcome de Kaposi

Discussion

cette hypothèse, les patients avec un nombre de cellules CD4 de <200 cellules / ul au diagnostic KS présentaient une plus grande récupération immunitaire pendant le HAART que les individus qui avaient un nombre de cellules CD4 de <200 cellules / ul au moment du diagnostic KS. le nombre de cellules à la fin du suivi a montré une tendance à une rechute du KS moins fréquente. Les propriétés anti-angiogéniques des IP réduisent le développement et la progression des lésions de type KS chez la souris [19]. Ces médicaments favorisent également la clairance du HHV-8 [20] , 21] Cependant, la signification clinique de cette observation est incertaine, car aucune différence de réponse tumorale n'a été rapportée entre les schémas HAART à base de PI et les schémas HAART qui n'étaient pas à base d'IP [22, 23]. chez les patients traités par des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et chez les patients traités par des inhibiteurs de protéase, bien que notre étude n'ait pas été conçue à cette fin, et notre étude a impliqué un nombre significativement plus faible de patients traités par n. Les taux de mortalité observés dans notre cohorte de patients infectés par le VIH 146% par an était plus élevé que prévu pour une étude menée à l'époque des HAART. À titre de comparaison, le taux de mortalité rapporté par l'étude VIH sur les patients externes diminué de 7% par an en 1996 avant l'ère HAART à 13% par an en 2004 dans l'ère HAART [24] Bien que les caractéristiques de base de cette cohorte ne soient pas détaillées, on s'attend à une meilleure survie dans cette cohorte. dans notre cohorte, car tous les patients de notre cohorte avaient développé une infection opportuniste et étaient, en général, gravement immunodéprimés. Une étude récente impliquant des patients atteints de KS [17] a rapporté des taux de mortalité inférieurs à ceux de notre cohorte. Les caractéristiques initiales des patients analysés dans l'étude de Stebbing et coll. [25] ont indiqué qu'ils présentaient un meilleur pronostic de KS T1 chez 34% des patients, S1 chez 26% et un envahissement viscéral nt chez 12% des patients de notre cohorte T1 chez 53% des patients, S1 chez 38% et atteinte viscérale chez 30% Le taux de CD4 à la fin du suivi était le seul facteur associé à la mortalité dans notre étude Dans d'autres séries publiées avant l'ère HAART [15, 16], l'âge du patient, le stade tumoral avancé T1 et la maladie symptomatique S1 étaient également des facteurs associés à la mortalité. Il peut s'agir d'une multithérapie, comme dans notre cohorte , a tempéré l'impact négatif de ces facteurs Une étude récente [17] fournit un nouvel index pronostique pour le SK associé au SIDA à appliquer dans l'ère HAART, et inclut également des données concernant les événements opportunistes et le niveau de récupération immunitaire Malheureusement, nous n'étions pas Nous ne pouvons pas exclure la possibilité que la thérapie PLD ait un impact négatif sur la survie, qui peut être médiée par une reconstitution immunitaire émoussée ou par un Bien que seule une étude comparative puisse répondre à cette question, les problèmes éthiques pouvant entraver la réalisation d'une telle étude, le fait que le nombre de cycles de traitement ne soit pas associé à la morbidité ou à la mortalité est un argument pertinent en faveur de la le lymphome était particulièrement élevé dans notre cohorte Depuis l'introduction du HAART, le taux de lymphome non hodgkinien chez les patients infectés par le VIH a diminué de 01% à 06% par an de suivi [1, 3, 26]. Le taux de lymphome non hodgkinien dans notre série était de 23% par an. L'effet oncogène du HHV-8 - associé au lymphome d'épanchement primaire dont nous avons eu 3 cas, la maladie de Castleman multicentrique et le lymphome plasmoblastique - associé à l'immunosuppression sévère de la plupart de nos patients peuvent expliquer cette observation [27-31] En fait, tous les patients atteints de lymphome ont également eu des résultats de test qui étaient positifs pour l'ADN HHV-8 On sait aussi qu'avoir eu une tumeur est un pr facteur édisposant pour le développement d'une deuxième tumeur [32]; ce risque peut être plus élevé chez les patients immunodéprimés porteurs d'un virus oncogène, tel que HHV-8. La principale limitation de notre étude est sa nature rétrospective. Deux cohortes différentes de patients ont été examinées, dont la première a été recrutée dans les premières années de la vie. Nous avons évalué la pertinence de cette différence en comparant les caractéristiques de base des patients des deux cohortes pour trouver des valeurs similaires. Nous n'avons pas non plus trouvé de différences significatives dans les taux de rechute ou de survie entre les cohortes. En conclusion, le taux de rechute de KS est faible chez les patients infectés par le VIH qui sont traités avec PLD plus HAART; Dans la plupart des cas, la rechute survient la première année après l'arrêt de la chimiothérapie. En revanche, nous retrouvons un risque significatif de lymphome et un taux de mortalité plus élevé que prévu dans cette population, où l'effet oncogène du HHV-8 et l'immunosuppression sévère un rôle

Membres du groupe espagnol Caelyx / KS

Coordinateurs Hôpital Juan González-Lahoz Carlos III, Madrid, Espagne et Hôpital Daniel Podzamczer Universitario de Bellvitge, Barcelone, EspagneParticipants Ana Goyenechea et Miguel Górgolas Fundación Jiménez-Díaz, Madrid, Espagne; Elena Ferrer Hospital Bellvitge, Barcelone, Espagne; M Eulalia Valencia, Marina Núñez et l’Hôpital Luz Martín-Carbonero Carlos III, Madrid, Espagne; Hôpital Mercé Alsina Clínico Barcelona, ​​Barcelone, Espagne; Juan González del Castillo et M Jesús Téllez Hôpital Clínico Madrid, Madrid, Espagne; M José Galindo et Francisco Baldobí Hospital Clínico, Valence, Espagne; José López Aldeguer Hôpital de la Fe, Valence, Espagne; Alfonso Berrocal Hôpital Universitaire Universitaire, Valence, Espagne; Hôpital Guillem Sirera Allemands Trias I Pujol, Badalona, ​​Espagne; Hôpital Jose Domingo Pedreira Juan Canalejo, La Corogne, Espagne; Pedro Saballs Hospital del Mar, Barcelone, Espagne; Hôpital Javier Martínez-Lacasa Mutua de Tarrasa, Barcelone, Espagne; Ignacio Santos et Jesús Sanz Hospital de la Princesa, Madrid, Espagne; Hôpital Marta Alegre Sant Pau, Barcelone, Espagne; Joaquín Torres et Miguel Colmenero Hôpital Virgen de la Macarena, Séville, Espagne; Jesús Santos et Hôpital Rosario Palacios Virgen de la Victoria, Málaga, Espagne; et Hôpital Antonio Ocampo Xeral-Cies, Vigo, Espagne

Remerciements

Nous remercions Julie Sheldon et Pablo Barreiro pour leur aide dans la traduction du manuscrit et leurs suggestions concernant l’herpèsvirus humain. 8 Soutien financier Schering-Plough, l’Association de Recherche et d’Education en Sida, et la Temática Cooperativa de Investigación en SIDA, Fondo de Investigación Sanitaria , Espagne Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits