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Éditorial: Conception de médicaments basée sur la structure pour le diagnostic et le traitement des maladies neurologiques

Rédigé par des chercheurs réunis par COST Action CM1103 pour traiter la drogue multi-cible conception pour le défi complexe de la neuropathologie, les revues interdisciplinaires s’étendent de l’enzymologie computationnelle à travers la chimie médicinale et la pharmacologie aux études humaines.Pour introduire le processus de conception de médicaments qui touchent les multiples cibles identifiées comme importantes neuropathologies complexes, Hughes et al. présente un bref aperçu des approches actuelles des approches d’exploration de données, de criblage in silico et de conception rationnelle de médicaments qui s’appuient fortement sur la validation clinique et biologique de cibles appropriées et la compréhension moléculaire de ces cibles par leurs structures cristallographiques palpébral. Les progrès informatiques ont été particulièrement importants au cours des cinq dernières années, en s’attaquant à la charge de travail requise pour plusieurs cibles. Nikolic et al. utilisé l’exploration de données pour rechercher des activités hors cible, suivie par l’accostage de composés à des cibles pour évaluer leur potentiel en tant que ligands, pour fournir de nouvelles pistes pour la confirmation expérimentale et l’optimisation. Grâce à des méthodologies de dépistage, 3D-QSAR et de criblage virtuel, des ligands ont été identifiés pour les enzymes de dégradation des neurotransmetteurs traditionnels, les cholinestérases et les monoamine oxydases, qui se lient également aux récepteurs dopaminergiques, sérotoninergiques et histaminiques, une contribution essentielle à l’efficacité de la conception multipotente. ligands avec polypharmacologie sélectionnée. L’article suivant se penche sur la dynamique moléculaire sur les récepteurs où la liaison du ligand peut augmenter ou diminuer la réponse du récepteur, et sur les canaux ioniques et leurs changements conformationnels responsables du déclenchement. Vianello et al.examiner également les études sur l’étape chimique critique dans l’inactivation de la monoamine oxydase B par la sélégiline, en utilisant une combinaison des calculs de la mécanique quantique à haute résolution avec la mécanique moléculaire (simulation multi-échelles QM / MM). En passant en revue un sujet chaudement débattu, l’article expose clairement les preuves d’un mécanisme hydrure pour les monoamine oxydases. Bien que les méthodes de calcul aient accéléré la découverte des composés, les composés de plomb doivent encore être synthétisés. Marco-Contelles et al. décrire l’optimisation d’un composé conçu pour inhiber plusieurs cibles dans la maladie d’Alzheimer, montrant la dérivation de ASS234 à partir de ligands cible unique et son évaluation, y compris l’inhibition des cholinestérases et des monoamine oxydases, propriétés antioxydantes, faible toxicité et perméabilité appropriée. In vivo, ASS234 s’est avéré neuroprotecteur et pour empêcher l’agrégation de l’amyloïde dans un modèle de souris. Le thème de la chimie médicinale se poursuit avec deux articles sur la conception de médicaments pour les récepteurs. Khanfar et al. se concentrer sur des combinaisons avec des antagonistes du récepteur de l’histamine H3. H3R joue un rôle important en tant qu’hétéro-récepteur dans la modulation de la libération d’autres neurotransmetteurs incluant l’acétylcholine, la noradrénaline, la dopamine, le GABA, le glutamate et la sérotonine. Ainsi, les antagonistes peuvent avoir un rôle thérapeutique dans la prévention de la rétroaction négative sur les neurotransmetteurs connus pour être impliqués dans la dépression, la schizophrénie et la maladie d’Alzheimer. Les auteurs discutent des défis et du choix de la cible (autres récepteurs, transporteurs ou enzymes tels que l’histamine N-méthyltransférase) dans la conception de combinaisons pour ces récepteurs. Maramai et al. explorer l’importance thérapeutique des antagonistes D3 ou des agonistes partiels et examiner les combinaisons possibles qui seraient utiles dans le dérèglement du système neurotransmetteur dopaminergique lié à la schizophrénie. Une complexité dans la conception multi-cibles pour ces récepteurs couplés aux protéines G est que beaucoup d’entre eux forment des hétérodimères (tels que H3 avec D2, mentionné dans Khanfar et al.). En particulier, les récepteurs D3 peuvent former des homodimères ou des hétéromères avec des récepteurs D1 ou D2, modulant la réponse aux ligands. Les auteurs examinent ensuite la découverte récente de composés sur une variété d’échafaudages innovants pour atteindre une affinité et une sélectivité élevées des récepteurs D2 par rapport aux récepteurs D2. Les deux articles suivants traitent de la pharmacologie moléculaire. Unzeta et al. considérez comment un ligand conçu multi-cible spécifique (MTDL) aborde une sélection des multiples cibles possibles dans la maladie d’Alzheimer. ASS234 a été conçu à partir de donépézil, un inhibiteur de la cholinestérase utilisé en clinique, et un inhibiteur de la monoamine oxydase B, du même type de propargyle que le déprényl. Les dérivés d’ASS234 ont été conçus pour améliorer l’affinité avec les cibles enzymatiques et pour incorporer des propriétés de liaison aux ions métalliques et d’antioxydants, deux cibles importantes dans la prévention de la mort cellulaire dans le cerveau. La pharmacologie des cibles est également examinée pour expliquer pourquoi l’action à ces cibles est nécessaire. En particulier, le rôle des ions métalliques et de l’inflammation dans la pathologie cérébrale est revu car ce sont des domaines cibles plus complexes que les enzymes et les récepteurs. Ramsay et al. examiner la pharmacologie biochimique utilisée pour évaluer les nouveaux composés multi-cibles par rapport aux cibles enzymatiques acceptées, y compris les cholinestérases et les monoamine oxydases, puis examiner de nouvelles cibles dans la fonction mitochondriale. Les progrès de la biologie cellulaire ont démontré que la fission et la fusion mitochondriales sont un mécanisme protecteur dans la bioénergétique cellulaire. La régulation de ces processus apparaît donc comme une cible pour de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à prévenir la neurodégénérescence. Enfin, le métabolisme des médicaments par le système du cytochrome P450, une partie vitale de toute évaluation des composés, est également examiné. Passant au travail in vivo, Di Giovanni et al. discuter des études neuropharmacologiques sur les traitements et les nouveaux composés conçus pour lutter contre la schizophrénie, la dépression et l’obésité, conditions dans lesquelles les monoamines ont été impliquées. Les voies de la monoamine comprennent les neurones dopaminergiques dans la région tegmentale ventrale et la substantia nigra pars compacta, les neurones noradrénergiques provenant du locus coeruleus, les neurones sérotoninergiques provenant des noyaux de raphé médian et dorsal et les neurones histaminergiques de l’hypothalamus. Les auteurs utilisent une excellente figure pour résumer la biosynthèse, le métabolisme, les récepteurs et les transporteurs de ces systèmes, avant de discuter des médicaments connus et pourquoi la considération des systèmes monoamines est importante dans les affections neurologiques comme l’épilepsie, la maladie d’Alzheimer et les AVC. L’épilepsie est étudiée de manière plus approfondie par Svob Strac et al., Qui proposent que les médicaments multitarget monoaminergiques puissent constituer une opportunité thérapeutique.S’appuyant sur des études expérimentales, cliniques et génétiques chez les animaux et les humains, ils considèrent chacun des systèmes monoamines, résumant les preuves pour identifier les protéines clés comme cibles dans l’épilepsie, fournissant une base pour les futures stratégies monoaminergiques pour traiter l’épilepsie. En conclusion, pour identifier les composés multi-cibles réussis, une caractérisation pharmacologique approfondie est essentielle, de même que la capacité à apprendre sur les interactions médicament-cible de la grande quantité de les données sont générées. Cependant, quelles combinaisons de cibles seront efficaces est toujours une question importante.