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Facteurs de risque concomitants dans les rapports de torsades de pointes associées à l’utilisation de macrolides: Examen du système de déclaration des effets indésirables de la Food and Drug Administration des États-Unis

Dans cette série de cas, nous avons examiné les facteurs de risque concomitants mentionnés dans les cas de torsades de pointes, une arythmie ventriculaire rare, associée à l’administration d’antimicrobiens macrolides, comme l’azithromycine, la clarithromycine, la dirithromycine et l’érythromycine. les maladies et l’administration de médicaments censées augmenter les risques de torsades de pointes ont été fréquemment signalées

istoriquement a été associée à l’utilisation de médicaments antiarythmiques de classe A, qui ont un mécanisme d’action qui prolonge l’intervalle QT. Le risque de TdP est plus élevé lorsque les médicaments antiarythmiques sont utilisés environ% -%; Cependant, une attention récente a été accordée aux médicaments non cardiaques et à leur risque associé à la TdP% [,,] Parmi les anti-infectieux soupçonnés d’affecter l’intervalle QT, par exemple certaines fluoroquinolones, macrolides, antifongiques azolés et pentamidine, il a été Les effets potentiels des macrolides sur l’intervalle QT sont la prolongation intrinsèque de l’intervalle QT et la propension à inhiber le métabolisme d’autres médicaments qui prolongent l’intervalle QT. Intervalle à des concentrations élevées, par exemple, la terfénadine à cause de l’inhibition des enzymes du cytochrome P Les deux effets sont particulièrement associés à l’érythromycine et à la clarithromycine. Le système AERS est une base de données qui contient des rapports spontanés d’effets indésirables. a effectué une recherche dans cette base de données pour évaluer les facteurs de risque concomitants dans les déclarations de TdP associées à l’utilisation de macrolides. Nous présentons un rapport, nous cherchons à décrire rétrospectivement les caractéristiques pharmacoépidémiologiques des déclarations de TdP associée aux macrolides. Ces méthodes ont été évaluées rétrospectivement par les rapports de cas publiés dans la base de données AERS de la FDA jusqu’en décembre. Cette base de données est décrite plus en détail. μ millions de rapports spontanés soumis par les fabricants par mandat réglementaire et par les cliniciens et les patients à travers le programme MedWatch Les termes utilisés dans notre recherche incluaient les noms des antimicrobiens macrolides “azithromycine”, “clarithromycine”, “dirithromycine” et “érythromycine”. “; “Torsades de pointes” a été utilisé comme code d’événement défavorable Parce que “torsades de pointes” n’a pas été introduit comme un code jusqu’à, nous avons utilisé “tachycardie ventriculaire” comme terme de recherche pour les rapports d’avant cette période. quel que soit leur pays d’origine ou la voie d’administration des médicaments utilisés Les cas avec des rapports de suivi et les cas individuels avec des rapports de différents fabricants de médicaments n’ont été comptés qu’une fois que les rapports antérieurs n’incluaient pas les “torsades de pointes” dans le texte. Notre analyseLes informations extraites des rapports de cas comprenaient les caractéristiques générales du rapport, les données démographiques et anthropométriques, les caractéristiques des événements et les données sur l’utilisation concomitante de médicaments et de maladies concomitantes. Deux catégories de médicaments concomitants ont été évaluées. classes considérées comme prolongeant l’intervalle QT et / ou provoquant la TdP sur la base de Deuxièmement, nous avons examiné les rapports sur l’administration concomitante de médicaments qui présentent un potentiel de prolongation de l’intervalle QT et / ou de TdP, tel qu’indiqué sur les étiquettes des macrolides pendant l’année civile Ces médicaments, selon notre définition La clarithromycine, l’érythromycine et / ou la dirithromycine en association avec le cisapride, le pimozide, la terfénadine et / ou l’astémizole varient en fonction de l’étiquette du paquet. En évaluant l’événement TdP, «l’intervalle QT initial» était défini comme un intervalle QT antérieur à l’exposition au médicament. ou événement En outre, un intervalle QT rapporté après qu’un événement s’est produit a été considéré comme un intervalle QT de référence si les critères suivants étaient remplis: l’intervalle était clairement identifié comme intervalle de référence ou son équivalent, ou l’intervalle était bien déterminé après l’interruption du suspect. médicaments et aucune intervention qui pourrait modifier l’intervalle QT, p. ex. stimulateur cardiaque ou thérapie pharmacologique cted toutes les versions du logiciel SAS; SAS Institute a été utilisé pour les procédures statistiques de routine. Résultats Un total de rapports non dupliqués de TdP provenant de travers comprend notre série de cas ci-après connue sous le nom de «tous les rapports»; voir le tableau La moitié de ces rapports mentionnent l’utilisation d’un macrolide uniquement sans administration concomitante de médicaments prolongeant l’intervalle QT ci-après appelés «macrolides seulement»; Les patients décrits dans ces rapports étaient principalement des femmes âgées et provenaient principalement des États-Unis. L’utilisation de l’érythromycine était mentionnée dans% de tous les cas, et l’utilisation de la clarithromycine était mentionnée en%. l’administration de médicament, qui est probablement un facteur de risque indépendant de TdP en raison du taux élevé d’atteinte de la concentration maximale de Cmax TdP associée à l’utilisation de l’azithromycine, a été rarement rapportée dans% des rapports et des rapports sur les macrolides seulement, bien que l’azithromycine supposé causer une prolongation de l’intervalle QT ou inhiber le métabolisme hépatique. Des issues fatales ont été rapportées en% de tous les rapports et en% des rapports sur les macrolides seulement

Diapositive des rapports de torsades de pointes associées aux macrolides de la base de données du système de rapport d’événements indésirables de la Food and Drug AdministrationTable View largeTélécharger la diapositiveRésumé des rapports de torsades de pointes associées aux macrolides de la base de données du système de rapport d’événements indésirables la quantification de l’intervalle QT a été fournie pour environ un tiers des cas, avec un QTc corrigé QTc spécifiquement noté pour environ deux tiers de ces cas L’intervalle QT moyen de base msec pour tous les rapports et msec pour les rapports de macrolides seulement était la limite normale pour les patients féminins et dans la limite supérieure pour les patients masculins abdomen. L’intervalle QT moyen, c’est-à-dire l’intervalle rapporté en association avec l’événement indésirable TdP était significativement plus grand msec pour tous les rapports et msec pour les rapports macrolides seulement. les intervalles QT de référence et d’événement avaient une corrélation positive modérée r =; P & lt; chiffre Le nombre moyen de jours entre le début du traitement par les macrolides et la date à laquelle la TdP a été documentée / diagnostiquée était de plusieurs jours; Il s’agit d’une statistique potentiellement biaisée en raison de l’existence de rapports éloignés nombre de jours à l’événement, μ Si ces rapports sont omis, le temps moyen à l’événement est notamment jours plus courts

Intervalle des intervalles QT, c.-à-d., Les intervalles QT antérieurs à l’événement d’exposition au médicament et les intervalles QT, c.-à-d., Les intervalles QT signalés en association avec l’événement indésirable de torsades de pointes rapports de TdP associés à l’utilisation de macrolides L’intervalle et l’intervalle QT de base ont été modérément corrélés dans notre série de coefficients Coefficient de corrélation de Pearson, r =; P & lt; Les axes sont compressés pour s’adapter aux données, et les unités ne sont pas équidistantes. Vue détaillée des intervalles QT, c.-à-d. Intervalles QT antérieurs à l’événement d’exposition aux médicaments et aux intervalles QT, c.-à-d., Intervalles QT associés aux torsades de pointes [TdP] Les effets indésirables et les intervalles QT de référence ont été modérément corrélés dans notre série de cas Coefficient de corrélation de Pearson, r =; P & lt; Les axes sont compressés pour s’adapter aux données, et les unités ne sont pas équidistantes. Des maladies ou des anomalies physiologiques décrites comme des risques de TdP ont été fréquemment rapportées. Au moins une anomalie cardiaque a été notée en% de tous les rapports et en% des rapports uniquement macrolides. était l’anomalie cardiaque la plus fréquemment rapportée en% de tous les rapports et% de rapports sur les macrolides seulement. Autres risques cardiaques observés moins fréquemment% -% de tous les rapports et de rapports sur les macrolides seulement inclus coronaropathie, fibrillation auriculaire et / ou bradycardie Hypokaliémie ou une hypomagnésémie a été notée dans% de tous les rapports et% de rapports de macrolides seulement, et l’hypokaliémie seule a été notée dans% et% de ces rapports, respectivement. Des maladies hépatiques ou rénales ont été notées, bien que moins fréquemment. dans la série de cas, ne signifie pas de médicaments utilisés de manière concomitante [± écart-type], ± [pour tous les rapports] ou ± [pour le rapport sur les macrolides seulement s]; gamme, – La moitié des rapports mentionnés utilisation de médicaments censés prolonger le chiffre de l’intervalle QT; Le cisapride représentait la majorité des interactions médicamenteuses contre-indiquées De nombreux rapports sur l’azithromycine mentionnaient l’utilisation concomitante de médicaments prolongeant l’intervalle QT, une explication potentielle en plus de l’administration intraveineuse [notée dans les rapports] et de la maladie comorbide pour les rapports de TdP associés à l’utilisation de ce médicament

Figure Vue largeTéléchargement de la classification des médicaments concomitamment prescrits mentionnés dans les rapports de torsades de pointes associés à l’utilisation des macrolides Tous les rapports proviennent du système de déclaration des effets indésirables de la Food and Drug Administration des États-Unis 50% des rapports mentionnent l’utilisation concomitante de médicaments censés prolonger l’intervalle QT, Pour provoquer des torsades de pointes, ou les deux Sur la base de Physicians Desk Reference ,% des rapports mentionnaient des médicaments définis comme contre-indiqués ou comme ayant des interactions médicamenteuses prolongeant l’intervalle QT, sans tenir compte de la relation temporelle du rapport Révision ou mise à jour de l’étiquette du produitFigure View largeDownload slideClassification des médicaments concomitamment prescrits mentionnés dans les rapports de torsades de pointes associées à l’utilisation de macrolides Tous les rapports proviennent du système de notification des effets indésirables de la Food and Drug Administration des États-Unis. le QT inte rval, pour provoquer des torsades de pointes, ou les deux Sur la base de Physicians Desk Reference ,% des rapports mentionnaient des médicaments définis comme contre-indiqués ou comme ayant des interactions médicamenteuses prolongeant l’intervalle QT, sans tenir compte de la relation temporelle du rapport Réactions Dans cette série de cas de TdP associée à l’utilisation de macrolides, nous avons constaté que les facteurs concomitants d’utilisation de médicaments et de maladies cardiaques étaient fréquemment rapportés, soit environ la moitié de tous les rapports. À notre connaissance, il s’agit du premier Une telle analyse approfondie de la TdP associée aux macrolides Une des forces de la présente analyse est la revue systématique et l’extraction des données des rapports d’effets indésirables originaux. L’AERS contient sans doute la plus grande quantité de données post-commercialisation sur TdP aux États-Unis. développement d’un aperçu descriptif des données tangibles qui ne sont pas disponibles dans les essais cliniques et qui sont directement liés au traitement Cependant, les rapports spontanés sont influencés par des biais bien connus tels que la sous-déclaration [seulement un pourcentage estimé des événements indésirables est rapporté], les tendances du marketing et les biais de publication, Cependant, notre but n’était pas d’attribuer un lien de causalité, mais plutôt d’attirer l’attention sur l’importance des facteurs de risque, en particulier l’utilisation concomitante de médicaments et de maladies comorbides potentiellement modifiables, dans la prescription même à court terme. thérapies antimicrobiennes à long terme Tous les rapports ont été validés en incluant les mots «torsades de pointes» dans le texte; Cependant, un diagnostic définitif de TdP n’a pas pu être établi sans données électrocardiographiques corroborantes. Nous avons délibérément omis des données sur l’utilisation de macrolides et n’avons pas estimé les taux de déclaration TdP parce que, sur la base de ces données. Cependant, lors d’une réunion du comité consultatif de la FDA, le taux estimé de déclaration de la TdP associée au macrolide utilise le nombre de déclarations américaines de TdP / le nombre de Les prescriptions de macrolides ambulatoires aux États-Unis étaient plus élevées pour la clarithromycine, suivies des taux d’érythromycine respectivement environ et supérieurs à ceux d’un contrôle négatif . Ces taux et comparaisons doivent être interprétés avec prudence, car l’usage de drogues repose sur un substitut. population analytique et parce que les numérateurs sont basés sur des rapports spontanés potentiellement biaisés. ou l’incidence ne peut être déterminée En fait, il est possible qu’un biais entraînant une augmentation du nombre de déclarations d’utilisation de clarithromycine par rapport à l’utilisation d’autres macrolides ait pu se produire en raison de l’attention que le cisapride a reçue avant son retrait du marché En conclusion, l’augmentation de l’âge, le sexe féminin, l’utilisation concomitante de médicaments et la comorbidité étaient des facteurs de risque communs dans les déclarations spontanées de TdP associée aux macrolides. Cette série de cas met en évidence des médicaments et des comorbidités concomitants. les risques potentiels d’allongement de l’intervalle QT et de TdP, qui devraient être pris en compte dans les décisions risques-avantages concernant l’utilisation de macrolides dans le traitement des maladies infectieuses