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Prolongation de l’intervalle QT induite par le voriconazole et tachycardie ventriculaire: un effet indésirable non lié à la concentration

Elle a développé une bradycardie asymptomatique, un allongement de l’intervalle QT et une tachycardie ventriculaire polymorphe non soutenue, qui s’est reproduite lors de la reprise du traitement avec le Voriconazole. Le métabolisme était dans les limites des valeurs normales attendues. la tachycardie ventriculaire associée au voriconazole, non dépendante de la concentration, nécessite une surveillance du rythme cardiaque pendant le traitement par le voriconazole

Le voriconazole antifongique est efficace pour le traitement des infections fongiques invasives chez les patients immunodéprimés Une réaction indésirable grave à d’autres triazoles [, -] est l’allongement de l’intervalle QT, qui peut précéder les arythmies potentiellement mortelles, comme les torsades de pointes. les arythmies sont mentionnées comme un effet indésirable possible du traitement par le voriconazole , jusqu’à présent, à notre connaissance, aucun cas de ce genre n’a été signalé dans la littérature examinée par des pairs. Nous présentons un cas bien documenté d’allongement de l’intervalle QT associé au voriconazole. tachycardie ventriculaire polymorphe non soutenue qui a récidivé avec une petite dose de test de voriconazoleCase Une fille d’origine juive persane a été admise à notre hôpital à cause d’une rechute de moelle osseuse de leucémie lymphoblastique aiguë à haut risque diagnostiquée des mois plus tôt. antécédents médicaux avant le diagnostic de leucémie était sans incident, et aucun problème cardiaque n’était connu H Au cours de la thérapie initiale avec des anthracyclines, plusieurs électrocardiogrammes ont montré un rythme sinusal normal, et l’intervalle QT corrigé QTc calculé avec la formule de Bazett était normal Figure A Plusieurs échocardiogrammes ont démontré une fonction cardiaque normale et structure sans évidence d’infection endocardique

Figure Vue largeTélécharger une diapositive ECG électrocardiogrammes pour un patient avec une leucémie lymphoblastique aiguë et une infection à Fusarium traitée avec voriconazole A, ECG enregistré des mois avant l’administration de voriconazole conduit I-III, montrant une fréquence cardiaque de battements par minute et un intervalle QT corrigé [QTc] de s B, ECG enregistré plomb II le jour du traitement voriconazole montrant la fréquence cardiaque de bradycardie, battements par minute et l’allongement QTc à s C, ECG Holter enregistré le jour du traitement voriconazole montrant polymorphique, tachycardie ventriculaire non soutenueFigure View largeDownload slideElectrocardiogrammes ECGs pour un patient avec aigu leucémie lymphoblastique et infection à Fusarium traités par le voriconazole A, ECG enregistrés plusieurs mois avant l’administration de voriconazole, montrant une fréquence cardiaque de battements par minute et un intervalle QT corrigé [QTc] de s B, ECG enregistré plomb II le jour de traitement au voriconazole montrant la fréquence cardiaque de la bradycardie, les battements par minute et le prolongement QTc Le patient a été traité selon un protocole de leucémie aiguë lymphoblastique récidivante, et, le jour de la neutropénie, elle a présenté une température de fièvre, ° C, la pression artérielle de / mm Hg, une fréquence cardiaque régulière bat par minute, et aucune autre anomalie Sa numération leucocytaire était de cellules / mm avec neutrophiles, son taux d’hémoglobine était de g / dL et sa numération plaquettaire était de x cellules / mm. et un traitement empirique avec pipéracilline-tazobactam et amikacine a été commencé Quatre jours plus tard, alors qu’elle était encore fébrile, l’amphotéricine B systémique à une dose de mg / kg / jour une fois par jour a été ajoutée à son régime, selon le La pansinusite et la chirurgie endoscopique fonctionnelle des sinus ont montré une sinusite purulente sans destruction des tissus, des croûtes ou une décoloration noire. Les résultats de la coloration de Gram et du calcofluor étaient négatifs. Les jours suivants, l’état du patient s’est aggravé, avec de nouveaux infiltrats révélés par une radiographie thoracique, et de la clarithromycine a été ajoutée à son régime. Le traitement par amphotéricine B a été remplacé par un traitement par l’amphotéricine B liposomale Ambisome; Fujisawa Healthcare en raison d’effets indésirables tels qu’hypotension, température élevée de la fièvre, ° C, frissons et douleurs musculaires, malgré une prémédication appropriée. Le jour de la fièvre qui était le jour du traitement antifongique, une espèce Fusarium a été isolée de la culture d’un échantillon. les sinus du patient ont été jugés sensibles à l’amphotéricine B et au voriconazole. Parallèlement, une pansinusite progressive accompagnée d’érosions osseuses, ainsi que de multiples infiltrats pulmonaires bilatéraux avec épanchement pleural, s’est développée et l’échographie abdominale a montré des infiltrats hépatiques, ainsi qu’une splénomégalie et une ascite. À ce moment-là, le nombre de cellules leucocytaires / mm de neutrophiles absolus, de cellules / mm et l’aspiration de moelle osseuse révélaient des signes de rémission précoce. La patiente continuait d’être fébrile et, en raison de la dissémination de son infection, un traitement antifongique à voriconazole mg bid, correspondant à mg par kg de poids corporel, donné i Pendant les jours suivants, la dyspnée et les céphalées ont été progressivement résolues, la température du patient a été normalisée et un troisième scanner a montré une amélioration marquée à tous les endroits. Pendant cette période, le rythme cardiaque du patient était régulier – battements par Les résultats d’un échocardiogramme étaient normaux, de même que le nombre total de globules sanguins, les résultats des tests de la fonction rénale et hépatique et les taux de sodium, de potassium et de magnésium. Aucun électrocardiogramme n’a été effectué pendant le traitement. régulière et dans les limites normales, et aucun symptôme cardiaques ont été observésOn jour du traitement voriconazole, alors que le patient recevait le deuxième cours de la table de chimiothérapie, bradycardie fréquence cardiaque, battements par minute avec une pression artérielle normale / mm Hg se produit électrocardiographie a révélé bradycardie sinusale avec un allongement de l’intervalle QTc à la figure B Le taux sérique de potassium était de mmol / L, et le patient était traité avec du KCl Les taux de calcium et de magnésium étaient normaux. L’atropine était administrée et la dose de voriconazole était réduite à mg qd. Un électrocardiogramme holter a révélé plusieurs épisodes asymptomatiques de tachycardie ventriculaire polymorphe non soutenue torsades de pointes figure C

de la détection de ce test ont été réanalysés par chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse limite inférieure de détection, μg / mL Précision et précision ont été vérifiées dans des échantillons de contrôle de qualité et ont satisfait aux normes de validation de la Food and Drug Administration des États-Unis. Les polymorphismes nucléotidiques du gène CYPC CYPC * et CYPC * ont été déterminés à l’aide du kit LightCycler CYPC Mutation Detection systolique. Roche Applied Science selon les instructions du fabricant Sur la base de cette analyse, nous avons déterminé que le CYPCB était métabolisant en grande quantité, car l’infection Fusarium Nous avons obtenu le consentement de la patiente et de ses parents pour une nouvelle administration de mg de voriconazole administré par voie orale. Ce traitement a été effectué après l’arrêt du traitement initial par le voriconazole, à un moment où tous les taux d’électrolytes étaient normaux sous surveillance continue en pédiatrie. unité de soins intensifs Quatre heures plus tard, asy Le seul autre médicament reçu par le patient à ce moment-là était la pipéracilline-tazobactam et la vancomycine. Quatorze heures après l’administration, la concentration plasmatique de voriconazole était de μg / mL, ce qui confirmait l’exposition systémique à la bradycardie mptomatique. l’arrêt du traitement par le voriconazole a été suivi d’une normalisation de la fréquence cardiaque en h et de l’intervalle QTc en quelques jours. Initialement, le traitement a été remplacé par l’amphotéricine B lipososmale, mais en raison d’un manque d’efficacité, et une imagerie objective, ce traitement a été interrompu après semaine. Une évaluation complémentaire, incluant des tomodensitométries répétées, a montré une résolution complète et durable de son infection fongique. Discussion Chez cette patiente, une bradycardie sévère associée à un allongement de l’intervalle QTc et des épisodes asymptomatiques de torsades de pointes a reçu un complexe m régime d’éditions incluant le voriconazole et de nombreux médicaments arythmogènes. L’allongement de l’intervalle QTc était indépendant de la concentration et réapparaissait avec une dose très faible de voriconazole en l’absence d’autres facteurs proarythmogènes connus, ce qui suggère fortement une relation causale avec l’exposition au voriconazole. résultats de l’évaluation de probabilité de l’événement défavorable avec l’échelle de probabilité de réaction de drogue de Naranjo , qui a donné un score de voriconazole, indiquant une forte probabilité que le voriconazole était, en effet, la cause de l’arythmie. Au cours du premier épisode d’administration de voriconazole, les concentrations de voriconazole chez notre patient étaient dans la fourchette habituelle attendue. Lors de la réexposition, elles étaient très faibles et seulement détectables par spectrométrie de masse. La demi-vie normale du voriconazole convenait bien. avec le fait que le métabolite extensif CYPC Par conséquent, il n’y avait aucune preuve d’accumulation excessive de médicaments ou de traitement inhabituel des médicaments.Les agents antifongiques de la famille des azoles ont longtemps été décrits comme potentiellement arythmogènes Augmentation de l’intervalle QT et torsades de pointes ont été décrits comme effets indésirables avec d’autres médicaments arythmogènes Cependant, des cas d’arythmie apparaissant après un traitement par le kétoconazole , l’itraconazole ou le fluconazole ont été rapportés. Aucun rapport publié sur le voriconazole n’a été avancé. l’arythmie, bien que la notice du médicament prévienne de tels effets indésirables sur la base de quelques données antérieures, Pfizer USA Chez notre patiente, le premier épisode d’allongement de l’intervalle QTc suivi de torsades de pointes a été noté après des semaines de traitement par voriconazole, quand elle avait une combinaison de plusieurs facteurs de risque, par exemple hypokaliémie légère et comédicatio potentiellement arythmogène Par conséquent, un effet additif de la combinaison de médicaments, associé à l’inhibition du CYPA induite par le voriconazole, peut avoir provoqué le premier épisode d’arythmie . Cependant, lors de la réexposition au voriconazole, tous les autres facteurs contributifs possibles ont été éliminés; Le constat que le blocage des canaux rapides ioniques potassiques et HERG a été démontré après l’administration de kétoconazole pourrait suggérer que le voriconazole structurellement apparenté pourrait également interagir avec ces cibles. En conclusion, ce cas En l’absence d’autres facteurs arythmogènes, il est recommandé, par mesure de précaution, de surveiller la fréquence cardiaque et l’intervalle QT chez les patients recevant un traitement à long terme par le voriconazole et le voriconazole. , possiblement, chez les patients recevant un traitement avec d’autres azoles antifongiques

Remerciements

Conflit d’intérêts IS a reçu des subventions de recherche de Bayer AG, Allemagne WEH et JB ont reçu une subvention de recherche de Pfizer, Allemagne JS et IY ont reçu une bourse de recherche de Gilead Scientific, USA