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Recommandations pour améliorer la conception, la conduite et l’analyse des essais cliniques dans la pneumonie acquise en milieu hospitalier et la pneumonie associée à un ventilateur

Les décisions globales sur l’utilisation clinique des nouveaux antimicrobiens dépendent de la validité et de la fiabilité des preuves tirées d’essais cliniques bien conçus, menés et analysés. La pneumonie est la sixième cause de décès aux États-Unis et la principale cause de maladies infectieuses. décès, conception appropriée d’essais cliniques sur la pneumonie nosocomiale et la pneumonie sous ventilation assistée constituent un problème de santé publique important. Plusieurs problèmes liés à la conception actuelle des essais de pneumonie nosocomiale et / ou de pneumonie associée à un ventilateur peuvent biaiser leurs résultats. Ces questions sont amplifiées dans le contexte des essais de non-infériorité, où les biais peuvent rendre les interventions plus similaires, donnant des résultats faussement positifs de sécurité et d’efficacité. Le but de cet article est de fournir une base scientifique pour améliorer la validité, la fiabilité et l’efficacité d’essais cliniques sur la pneumonie extra-hospitalière et / ou la ventilation la pneumonie associée à l’ilator pour fournir de meilleures informations pour la prise de décision pour les patients, les cliniciens, les régulateurs et autres parties prenantes

L’importance d’une évaluation correcte d’un médicament tel que la patuline devient plus claire aujourd’hui en raison des preuves qui montrent la cancérogénicité potentielle du composé, qui figure sur la liste des risques biologiques d’origine alimentaire de l’Organisation Mondiale de la Santé [ Malgré la faible valeur de P, l’impact sur la santé publique aurait pu être important en raison des malignités évitables sans bénéfice si les investigateurs avaient accepté les résultats «dramatiques» de l’étude Hopkins comme preuve d’un bénéfice important pour les patients. Le résultat pourrait être une succession d’agents inefficaces et potentiellement toxiques dans une maladie très fréquente. Cela met en évidence le fait que la conception d’essai appropriée protège patients en fournissant aux cliniciens et aux patients les meilleures informations sur lesquelles baser thérapeutique Il montre aussi non seulement l’impact sur le médicament étudié, mais aussi l’impact en aval que des essais conçus de manière inappropriée pourraient avoir sur un domaine thérapeutique entier. Il souligne que la conception d’essais appropriés et la validité scientifique sont des considérations nécessaires dans l’éthique clinique. Les mêmes préoccupations concernant la méthodologie des essais cliniques se vérifient aujourd’hui Les cliniciens ont besoin d’essais cliniques valides et fiables qui minimisent autant que possible l’influence des biais sur ces résultats. La validité renvoie à la capacité d’un essai à mesurer ce qu’il prétend mesurer La validité n’est pas mesurée uniquement par publication dans des revues évaluées par des pairs ou par consensus, car les études documentent les problèmes de biais de publication et de conception dans plusieurs études cliniques publiées. La fiabilité est la capacité à obtenir des résultats similaires avec des études confirmatives. pour obtenir des résultats confirmatoires d’études avec des biais similaires Ce résultat s seulement dans les essais qui fournissent des inférences fiables incorrectes L’importance d’obtenir des résultats valables et fiables d’efficacité et de danger est amplifiée dans les maladies graves et potentiellement mortelles, telles que la pneumonie nosocomiale HAP et la pneumonie associée au ventilateur VAP, pour lesquelles inefficace ou moins Au cours des dernières années, la Food and Drug Administration des États-Unis a reconnu la nécessité de rééduquer des modèles d’essais cliniques pour améliorer la capacité des essais cliniques de diverses maladies infectieuses à fournir des médicaments valides. Des inquiétudes quant à l’influence du biais sur les résultats des essais sont amplifiées dans le contexte des essais de non-infériorité . ] Les mêmes biais qui conduiraient à des résultats faussement négatifs dans superio Les essais récents semblent rendre les interventions plus similaires et montrent des résultats faussement positifs dans les essais de non-infériorité Plusieurs médicaments récents étudiés pour le traitement des PAV et des PAV ont des preuves flagrantes d’efficacité, en particulier pour les PVA. Dans d’autres études, la tigécycline et le ceftobiprole ont eu des taux de réussite plus faibles pour la PAV Les résultats globaux de ces essais montraient toujours une non-infériorité, comparée aux régimes témoins, dans les populations combinées de HAP et VAP avec un point final de succès clinique; Cependant, cela soulève des questions quant à savoir si la conception de ces essais était incapable de montrer des différences dans la population avec HAP si les différences existaient, alors que la population avec VAP était plus capable de démontrer des différences. et / ou PVA soulèvent des questions sur la validité des résultats des essais, notamment les essais de non-infériorité Ces aspects incluent des objectifs d’études peu clairs, des marges de non-infériorité trop importantes, une antibiothérapie active antérieure et concomitante, des définitions incertaines des résultats et un grand nombre de participants exclus. En raison de ces problèmes, aborder la conception des essais cliniques dans HAP et VAP est une préoccupation opportune Cet article décrira les normes juridiques et scientifiques pour l’approbation des médicaments par la FDA et appliquera ces critères aux essais cliniques en HAP et PVA, en se concentrant sur les problèmes de conception des médicaments. essais de non-infériorité appropriés Cet article fera également des recommandations pour changements dans la conception, la conduite et l’analyse des essais cliniques HAP et VAP Le but de cet article est de fournir une base scientifique pour améliorer la validité, la fiabilité et l’efficacité des essais cliniques dans HAP et VAP pour fournir une meilleure information pour la prise de décision pour les patients, les cliniciens, les régulateurs et autres parties prenantes

Contexte et normes pour l’approbation des médicaments de la FDA

Au contraire, dans les délibérations précédant la loi, le Congrès a exprimé sa préoccupation que les personnes atteintes de maladies mortelles telles que le cancer, devraient être protégées contre les traitements frauduleux “[, p] Un autre point de confusion dans la recherche clinique HAP et / ou VAP séparent la recherche clinique de la pratique clinique Certains cliniciens craignent que les changements dans la conception des essais cliniques s’écartent des pratiques cliniques acceptées. Premièrement, une grande partie de ce qui est fait est basée sur les preuves disponibles actuellement. base des résultats d’essais bien conçus, menés et analysés Un récent sondage publié sur les directives cliniques en cardiologie a montré que les auteurs des recommandations fondaient% des recommandations sur le niveau A sur une norme correspondant à celle des approbations de la FDA basée sur un contrôle adéquat et bien contrôlé. essais, et% de recommandations ont été basées sur l’opinion d’experts Deux analyses similaires de infectieuse Plus de la moitié des recommandations étaient fondées sur des opinions d’experts ou des études de cas Pour déterminer si l’opinion d’un expert est exacte, il incombe aux enquêteurs de voir les domaines sur lesquels les décisions thérapeutiques reposent sur l’opinion en tant que domaines nécessitant des recherches futures, plutôt que d’interdire les recherches futures basées sur les recommandations des directives thérapeutiques. Deuxièmement, les directives thérapeutiques reposent sur l’utilisation d’interventions déjà démontrées sûres et efficaces dans certains cas. parce qu’elles ont déjà été approuvées par les organismes de réglementation, mais pas nécessairement pour les indications indiquées dans les lignes directrices. Les directives thérapeutiques ne fournissent pas nécessairement les preuves nécessaires pour concevoir des essais valides d’agents expérimentaux. l’idée fausse thérapeutique que les participants à la recherche qui volontaire pour participer à un essai grâce à un consentement éclairé recevant un traitement Le rapport Belmont dans une pratique clinique et une recherche clinique clairement distinctes Le but de la recherche clinique est de développer ou de contribuer à des connaissances généralisables. -être d’un patient individuel La sécurité et l’efficacité des nouvelles interventions ne sont pas clairement la base pour faire l’étude en premier lieu et les participants à la recherche sont soumis à certains risques, donc le besoin de consentement éclairé Conception appropriée des essais, y compris un examen approfondi Les cliniciens suggèrent que les investigateurs ou les volontaires de recherche ne choisiront pas de participer à des essais cliniques qui ne sont pas inclus dans les données probantes. pas conçu selon la pratique actuelle Il y a plusieurs En premier lieu, il semble éviter les progrès scientifiques et placer l’opinion d’expert comme norme pour les essais cliniques et l’éthique, contrairement à la définition des preuves substantielles, comme indiqué plus haut, et à l’éthique des procès. Les mêmes préoccupations concernant la participation et l’éthique se sont manifestées dans les essais de thérapie hormonale substitutive chez les femmes, et cet essai randomisé a été achevé et a montré que prévalant Les opinions basées sur des données d’observation n’étaient pas étayées Une enquête récente sur la volonté des patients de participer à des essais cliniques a montré que ~% des personnes interrogées étaient disposées à participer à un essai incluant un placebo [100% des participants déclaré que leur raison de participer était de soutenir la croissance de nouveaux traitements et d’aider d’autres patients Parmi ceux qui refuseraient de participer à un essai, &% ont déclaré qu’ils n’étaient pas opposés à l’utilisation des placebos en général, mais qu’ils voulaient connaître les interventions qu’ils recevaient. Cette volonté de connaître l’intervention que l’on reçoit s’applique à tout type Enfin, un essai basé sur des preuves faibles et un modèle d’essai potentiellement biaisé ne devient pas éthique ou valide simplement parce que les personnes sont disposées à participer. Les auteurs ont indiqué que de tels essais ne sont que des mesures précises. Les chercheurs et les bénévoles sont toujours libres de ne pas participer aux essais sur la base du consentement éclairé et de leurs croyances personnelles. Cependant, le concept d’équilibre ne signifie pas que toutes les personnes conviennent qu’un essai est nécessaire. nécessaire ou que toutes les personnes accepteraient de participer, mais qu’il existe un désaccord sur la preuve des avantages et des inconvénients tions

Application de critères de preuve substantiels aux essais HAP et PVA

Les résultats rapportés par les patients mesurent les mêmes symptômes que ceux mesurés par les cliniciens, bien que de façon standardisée et fiable, diminuant ainsi le biais de classification erronée et l’erreur aléatoire. Une analyse appropriée En analysant les résultats des essais, les chercheurs devraient aborder plusieurs points, notamment le choix de la population d’analyse, l’analyse des données manquantes, les problèmes liés aux analyses de sous-groupes, et questions liées aux comparaisons multiples L’analyse en intention de traiter modifiée de tous les participants randomisés qui ont la maladie étudiée et qui ont reçu au moins une dose de médicament à l’étude conserve les protections de la randomisation du biais tant que le nombre d’exclusions est relativement faible. petit% -% de ceux randomisés Certains auteurs expr Cependant, des études récentes ont montré que ce n’est pas toujours le cas Inversement, l’analyse par protocole, aussi appelée groupe cliniquement évaluable ou groupe traité, est une Ceci met en évidence le problème qu’il n’y a pas de population d’analyse optimale dans les essais de non-infériorité et que la confirmation des résultats dans différentes analyses de population devrait être étudiée. Pour cette raison, la FDA a demandé aux promoteurs de médicaments d’analyser les résultats. Les problèmes susmentionnés liés aux exclusions post-randomisation inappropriées des essais HAP et / ou VAP concernent la façon d’analyser les données manquantes. Toutes les méthodes d’analyse des données manquantes font généralement des hypothèses invérifiables sur la nature des données manquantes. data Par conséquent, il est plus rationnel de rechercher la robustesse à travers un num L’analyse de toutes les personnes exclues de la population selon le protocole en raison de l’échec du traitement dans l’analyse en intention de traiter modifiée n’est pas la seule analyse de sensibilité. Les participants qui arrêtent le traitement à cause d’événements indésirables ne se retirent pas nécessairement de l’étude. Les investigateurs doivent continuer à faire un suivi de ces études. Étant donné que des traitements de courte durée peuvent être efficaces dans le traitement de la pneumonie, les résultats cliniques chez ces personnes doivent être évalués au moment de l’arrêt du traitement à l’étude. Si les personnes rencontrent la définition de succès clinique dans la survie à une non-infériorité procès, le résultat de leur maladie devrait être considéré comme un succès. Les essais de non-infériorité dans la pneumonie doivent être toutes causes de mortalité, la survie est plus importante pour les patients que les événements indésirables, tels que nausées ou céphalées. Le traitement ne doit pas être considéré comme un échec chez les personnes qui optent pour un autre antimicrobien. Parmi les patients pré-antibiotiques, le traitement est efficace si les patients vivent suffisamment longtemps pour recevoir une autre thérapie. L’idée selon laquelle les cliniciens ne pouvaient pas changer de traitement dans les premières études est inexacte, car les sulfamides et le sérum étaient disponibles. Au moment de l’introduction de la pénicilline Les chercheurs ont spécifiquement noté que “les patients atteints de pneumonie pneumococcique avec hémocultures négatives qui ne présentaient aucune amélioration pendant les heures” ont reçu un traitement sérique [, p] Les chercheurs actuels devraient utiliser des paramètres traitement antimicrobien Les données sur les traitements de courte durée contre la pneumonie peuvent éviter Les analyses en groupes et les comparaisons multiples soulèvent des préoccupations analytiques similaires Évaluation de plusieurs critères de jugement, même critère de jugement à plusieurs reprises ou de nombreuses analyses de sous-groupes. Pour évaluer les résultats de confirmation des analyses de sous-groupes, les chercheurs doivent spécifier à l’avance les hypothèses pour ces sous-groupes, y compris une définition appropriée de l’entrée dans le sous-groupe avec une taille d’échantillon appropriée, l’évaluation des groupes complémentaires l’évaluation des sous-groupes posthocs des essais de non-infériorité pour affirmer la supériorité est une utilisation inappropriée des analyses de sous-groupes. De telles analyses exploratoires doivent être confirmées dans de futurs essais.

Évaluation des dommages dans les essais HAP et PVA

Comme indiqué ci-dessus, il est nécessaire d’obtenir des données sur l’efficacité des interventions médicales pour s’assurer qu’il existe un certain équilibre entre les inconvénients inhérents à toutes les interventions. L’analyse des dangers est composée d’une analyse complète des tests précliniques, des tests chez des volontaires sains et des données d’essais cliniques précoces et en phase avancée. Parce que les hypothèses ne sont le plus souvent pas testées, le manque de signification statistique pas équivalent à l’absence de préjudice ou l’absence de différences dans les dommages entre les interventions médicales La plupart des essais cliniques ont une taille d’échantillon insuffisante ou trop courte d’une période de suivi pour évaluer de manière critique les événements indésirables. que si l’on n’observe aucun événement indésirable d’un type donné, on peut exclure, avec% de confiance, un taux de divisé par l’échantillon taille Par exemple, une étude dans laquelle il n’y a pas de cas d’insuffisance hépatique dans une base de données des participants exclut un taux de divisé par, ou% En réalisant que le taux d’insuffisance hépatique dans la population générale est de n’exclut pas un risque substantiel au-dessus du contexte Les limites des données d’approbation préalable soulignent la nécessité d’un suivi post-commercialisation et d’une évaluation plus poussée des interventions médicales après approbation réglementaire Il est important de réaliser que la notification passive des événements indésirables % -% des événements indésirables réels; ainsi, l’estimation des taux d’effets indésirables peut être inexacte de plusieurs ordres de grandeur et rendre problématique la comparaison des taux entre médicaments. Une analyse risques-bénéfices appropriée prend en compte les conditions d’utilisation de l’intervention et les avantages et risques spécifiques, en association avec Dans les essais cliniques dans lesquels la mesure des résultats est la mortalité toutes causes confondues et le bénéfice pour les patients est de sauver des vies, on peut accepter un plus grand risque d’événements indésirables lorsque la mesure des résultats est un soulagement des symptômes ou un critère de substitution. mesurer le bénéfice direct pour les patients, il y a moins de marge d’erreur dans l’acceptation des événements indésirables, en particulier ceux qui pourraient être graves et potentiellement mortels. L’utilisation de la mortalité toutes causes comme point final dans les essais cliniques HAP et / ou VAP permet une meilleure justification risque de bénéfice, étant donné la démonstration de la préservation d’un bénéfice significatif pour les patients dans des essais de non-infériorité conçus de manière appropriée. – les personnes qui ont reçu la dose et la durée du médicament à l’étude prévues pour les patients avec HAP et / ou VAP sont généralement adéquates pour l’analyse tant qu’aucun signal de sécurité ne ressort de cette base de données. L’absence d’événements indésirables graves dans une telle base de données exclure, avec% de confiance, un taux de% pour ces événements

Conclusions

La conception actuelle des essais HAP et VAP contient plusieurs biais potentiels, comme indiqué dans les sections précédentes. Le tableau contient une liste de recommandations pour améliorer la conception des essais cliniques HAP et / ou VAP afin de réduire les effets de biais et d’améliorer leur validité et fiabilité. L’amélioration de la conception des essais HAP et / ou VAP implique non seulement de résoudre les problèmes liés à la conception et à l’analyse des essais, mais aussi de résoudre les problèmes liés à la conduite des essais. Les essais dans d’autres domaines thérapeutiques, comme la thérapie thrombolytique, ont permis d’inscrire des personnes dans une fenêtre temporelle étroite, ce qui est réalisable dans les essais sur les maladies infectieuses. d’autres fournisseurs de soins dans les services d’urgence et les unités de soins intensifs Bien qu’il soit important de Les essais aussi pratiques que possible, les questions de praticité ne devraient pas altérer la validité de l’essai. En effet, la subversion de la validité d’un procès remet en question l’éthique de l’essai, car l’objectif est d’accroître les connaissances généralisables. les données sont imparfaites, inexactes ou même franchement incorrectes, les chercheurs ne font pas progresser la santé publique ou contribuent à la connaissance généralisable Toutes les mesures scientifiques sont associées à une certaine quantité d’erreur, donc l’objectif n’est pas la perfection. une excuse pour la médiocrité Les chercheurs doivent toujours essayer d’obtenir des résultats aussi précis et valables que possible. La science est un domaine en constante évolution et les chercheurs doivent incorporer de nouvelles connaissances dans la recherche clinique Malheureusement, les essais de non-infériorité contiennent un lien inhérent et indissoluble avec le passé qui limite la possibilité de changer les facettes d’un procès en utilisant cette conception Une plus grande utilisation de superio Des hypothèses fondées sur des essais de non-infériorité peuvent nous aider à répondre à de nouvelles questions tout en s’attaquant aux biais potentiels qui menacent les essais de non-infériorité Les résultats de nos efforts seront des informations plus fiables et précises sur lesquelles fonder nos décisions aujourd’hui et demain.

Remerciements

Soutien financier Institut national du cancer, Institut national de santé HHSNE et l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses Conflits d’intérêts potentiels JHP a reçu des honoraires de consultation d’Acureon, Advanced Life Sciences, Astellas, Astra-Zeneca, Basilea, Centegen, Cerexa, Concert, Cubisme, Destinée, Forêts, Gilead, Grands Lacs, Johnson et Johnson, LEO, Merck, Methylgene, MPEX, Pharming, Octoplus, Takeda, Theravance, et parrainage WyethSupplement Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé “Atelier sur les questions de la Conception d’essais cliniques pour les médicaments antibactériens pour la pneumonie acquise en milieu hospitalier et la pneumonie associée au ventilateur », commandité par la Food and Drug Administration des États-Unis, la Maladie infectieuse américaine, l’American College of Chest Physicians et l’American Society of Critical Care. Médecine, avec le soutien financier de la recherche pharmaceutique et des fabricants de l’Amérique, AstraZeneca Pharmaceuti cals et Forest Pharmaceuticals