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Épidémiologie, physiopathologie et traitement de la maladie de l’herpèsvirus associée au sarcome de Kaposi: sarcome de Kaposi, lymphome d’épanchement primaire et maladie castleman multicentrique

L’infection à herpèsvirus associée au sarcome de Kaposi est associée au développement de trois maladies prolifératives: le sarcome de Kaposi, le lymphome primaire et la maladie de Castleman multicentrique. Ces maladies sont également étroitement associées à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine. Malgré les différences de profils d’expression virale dans chaque pathologie, l’herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi code des protéines oncogéniques similaires qui favorisent l’activation de voies de signalisation séquentielles et parallèles. Des stratégies thérapeutiques ont été mises en œuvre pour cibler ces voies de signalisation uniques. L’objectif de cette revue est de présenter les connaissances actuelles sur l’épidémiologie, la virologie et l’immunologie de l’herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi et de mettre en évidence plusieurs produits clés de l’oncogène susceptibles d’être ciblés pour la chimiothérapie.

En 1994, Chang et Moore [1] ont découvert un herpèsvirus γ non identifié avec l’analyse de la différence représentative pour identifier des fragments d’ADN de ce virus provenant de sarcomes de Kaposi. KSHV, également connu sous le nom de virus de l’herpès humain. herpèsvirus-8, KSHV a ensuite été identifié dans des échantillons de patients atteints de lymphome primitif d’épanchement PEL et de la maladie de Castleman multicentrique MCD [2, 3] C’était plus qu’une découverte fortuite; L’infection à KSHV est une condition requise pour le développement de KS et PEL et est le stimulant pathogène pour de nombreux cas de MCD, y compris tous les MCD associés au VIH En plus de ces 3 “poinçons”; Des maladies, d’autres conditions, comme la lymphohistiocytose hémophagocytaire [4], ont été associées à KSHVAl’infection avec KSHV est nécessaire pour le développement de la maladie associée au KSHV, elle n’est pas suffisante. La co-infection VIH et l’immunosuppression augmentent significativement le risque de maladie associée au KSHV. Les principaux mécanismes pathogéniques de KSHV qui conduisent à la tumorigenèse seront mis en évidence, en mettant l’accent sur les mécanismes qui utilisent des voies de signalisation avec des inhibiteurs connus. l’épidémiologie, la pathologie et les caractéristiques cliniques et diagnostiques des trois maladies classiques associées au KSHV seront discutées La justification de la thérapie antivirale contre le KSHV dans chacune de ces maladies est abordée

KSHV Epidémiologie

L’information sur l’épidémiologie du SK provient des données du registre du cancer sur l’incidence du SK dans divers groupes géographiques et démographiques; Des études sérologiques et épidémiologiques moléculaires ont caractérisé l’épidémiologie de l’infection à KSHV [5-7] KS a été initialement décrite comme une tumeur rare chez les hommes méditerranéens âgés et a été rapportée par la suite chez des enfants africains dans les années 1960 [8, 9] chez les patients qui subissaient une transplantation d’organe solide, mais en 1981, une épidémie de KS chez les jeunes hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes aux États-Unis a été le signe avant-coureur d’un nouveau syndrome d’immunodéficience, identifié par la suite 11). Au fur et à mesure que l’épidémie de VIH progressait, le KS se retrouvait presque exclusivement chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes. [12] Couplé à des données épidémiologiques, KS était plus répandu chez les personnes présentant un risque accru d’infections sexuellement transmissibles. étiologie de KS était recherchéeAprès l’identification de KSHV en tant qu’agent étiologique de KS, le développement de dosages sérologiques a permis des études séro-épidémiologiques cela confirme que la prévalence de KSHV varie considérablement, de 1% à 3% des donneurs de sang en Amérique du Nord à> 70% des individus dans les régions d’Afrique où le KSHV est endémique [13] La séroprévalence du KSHV reflète à peu près l’incidence KS, bien que les populations présentant des disparités importantes entre séroprévalence et incidence soulignent l’importance d’autres cofacteurs potentiels dans la progression de l’infection chronique par le KSHV à KSDefinition des données sur le mode de transmission de KSHV manquent. Il existe des preuves de transmission sexuelle, horizontale et parentérale. littérature médicale Le virus est souvent éliminé de l’oropharynx des hommes et des femmes immunocompétents et immunodéprimés dans les régions où KSHV est endémique [14-16] Les comportements associés à l’exposition à la salive sont corrélés avec un risque plus élevé d’infection par KSHV, impliquant à la fois sexuelle et horizontale. transmission [17-19] Une séroprévalence relativement élevée du KSHV a été décrite chez les utilisateurs de drogues injectables, et une augmentation L’incidence de l’infection à KSHV a été notée chez les transfusés dans les régions où le KSHV est endémique, suggérant que la transmission parentérale est possible [20] Enfin, la transmission du KSHV des donneurs d’organes solides a été décrite [21-23]. Des données disparates compliquent la tâche de conseiller les personnes à risque de maladie associée au KSHV en ce qui concerne les méthodes permettant de réduire le risque de contracter le KSHV [24]

Diagnostic et Virologie

De nombreux tests sérologiques indirects pour le KSHV sont disponibles, bien que peu de tests commerciaux existent. Les tests sérologiques pour l’infection à KSHV sont limités en termes de sensibilité et de spécificité, et les données sont contradictoires. De plus, avec la disponibilité limitée des tests, il existe peu d’indications cliniques pour les tests sérologiques KSHV en dehors des paramètres épidémiologiques ou de recherche. La détection directe de l’ADN KSHV dans des échantillons cliniques avec PCR peut être raisonnable dans un ensemble restreint de tests. Enfin, l’hybridation in situ ou immunohistochimique peut révéler des protéines KSHV exprimées dans le tissu humain, et ces approches sont souvent utilisées en complément du diagnostic de KS, PEL ou MCD comme tous les herpesvirus, KSHV alterne entre 2 phases de son cycle de vie. est marqué par la réplication virale active, et un large éventail de gène KSHV pr Au cours de la phase latente, cependant, l’expression génique est extrêmement limitée. Le virus est maintenu sous forme d’épisomes attachés au chromosome hôte, est répliqué avec les chromosomes de l’hôte et est ensuite transmis aux cellules filles associées à KSHV. Au cours de la phase lytique, les lésions KS sont associées à une réplication virale limitée, la MCD est associée à un très haut degré de réplication virale et la PEL est associée à un niveau intermédiaire de réplication virale.

Pathogénie de la tumorigenèse associée au KSHV

KSHV code pour de nombreuses protéines spécifiques qui sont supposées jouer un rôle dans la pathogenèse de KS, PEL et MCD. Beaucoup de ces protéines ont été piratées par l’hôte humain au cours de l’évolution virale KSHV produit des molécules critiques dans la transduction de signaux qui stimulent la prolifération cellulaire et inhibent l’apoptose L’antigène nucléaire associé à la latence est une de ces protéines qui sert principalement à ancrer le génome viral au génome de la cellule hôte infectée; cependant, il favorise également la survie cellulaire et contribue à la transformation des cellules infectées par KSHV en interagissant avec et en modifiant la fonction des protéines suppresseurs de tumeur p53 et de la protéine rétinoblastome [26-28] Un autre exemple est le récepteur viral couplé à la protéine G, un Produit génique en phase lytique qui partage une homologie significative avec le récepteur IL-8 de haute affinité. Son expression dérégulée conduit à l’oncogenèse par de nombreuses voies de signalisation cellulaire proliférante, transformationnelle, proangiogénique et anti-apoptotique [29, 30] aux signaux proangiogéniques par la régulation positive du facteur 1-α inductible par l’hypoxie et l’expression subséquente du facteur de croissance endothélial vasculaire VEGF-A et l’activation du récepteur VEGF-2, qui à son tour active la phosphatidyl-inositol-3-kinase, Akt, et cible mammalienne de la voie mTOR de la rapamycine [29] En outre, le blocage du récepteur couplé à la protéine G virale et l’inhibition de la phophatidyl-inosito La l-3-kinase entraîne l’inactivation du facteur de transcription et du facteur nucléaire de la protéine anti-apoptotique NF-κB bloquant ainsi la transformation [29] Une troisième protéine oncogène est la protéine virale FLICE inhibitrice, associée à NF-κB Enfin, KSHV code pour un homologue de l’IL-6 humaine, l’IL-6 virale, qui stimule les voies de signalisation induites par l’IL-6 humaines connues via le système de partage de l’IL-6. récepteur de signalisation des cytokines gp130 couplé à la voie endogène JAK-STAT [33] Les cellules infectées par KSHV induisent et sécrètent l’IL-6 virale et peuvent retenir une partie de l’IL-6 viral intracellulaire, qui se lie ensuite à gp130 et active STAT3 de manière autocrine [29] Des inhibiteurs de nombreuses voies mentionnées existent, sont approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis pour d’autres indications et peuvent offrir un avantage thérapeutique substantiel dans le traitement des maladies associées au KSHV mal de ventre chez l’enfant. Les agents anti-VEGF comprennent le bevacizumab, le sunitinib et le sorafénib; les inhibiteurs de mTOR comprennent la rapamycine, le temsirolimus et l’everlimus; et l’inhibiteur de protéosome bortézomib bloque les effets des inhibiteurs de NF-κB des voies JAK et STAT sont étudiés pour le traitement de diverses maladies, mais aucun n’est approuvé par la FDA pour aucune indication pour le moment. En outre, les anticorps anti-IL-6 peuvent être efficace dans le traitement de certains patients atteints de MCD [34]

KSHV chez l’hôte immunodéprimé

Les observations cliniques identifient les lymphocytes T comme jouant un rôle important dans le contrôle du KS, mis en évidence par la régression du KS avec la réduction du traitement immunosuppresseur après transplantation et par l’amélioration clinique et l’exacerbation possible du KS chez les sujets immunodéprimés après un traitement HAART [ 35, 36] Des études ont montré que les hommes séropositifs pour le KSHV infectés par le VIH n’ont pas de réponse proliférative des cellules T au KSHV et que les personnes séropositives et séronégatives avec KSH ont de faibles quantités de lymphocytes T spécifiques du KSHV [37, 38] En outre, des réponses lymphocytaires cytotoxiques accrues à KSHV chez les personnes infectées par le VIH recevant HAART ont été démontrées, bien que la notification récente de KS persistant malgré un HAART efficace soulève d’importantes questions sur les mécanismes qui contrôlent la progression de l’infection KSHV et KSHV [39, 40] Dans les modèles expérimentaux, il existe une relation entre le KSHV et le VIH dans laquelle la réplication de chaque virus peut être améliorée en présence du virus. d’autres VIH Tat, par exemple, régulent à la hausse l’expression génique du VIH et jouent un rôle crucial dans le développement du KS via l’interaction avec les produits du gène KSHV Tat favorise la migration et la prolifération des cellules endothéliales activées par les cytokines modèles [41] En conséquence, lorsqu’il est injecté par voie sous-cutanée chez des souris nues, Tat provoque des lésions de type KS [42] De plus, environ 15% des souris transgéniques mâles surexprimant le gène tat développent des tumeurs ressemblant à KS à l’âge de 12-18 mois [42]. De même, l’infection par le KSHV peut améliorer la réplication du VIH [43] Il a été montré que l’antigène nucléaire associé à la latence active de longues répétitions terminales du VIH-1 par son association avec Tat [44] 45] On pense que les actions de Tat peuvent expliquer le cours plutôt agressif de KS chez les patients atteints du SIDA, par rapport au comportement plus indolent de KS chez les personnes séronégatives

Maladies associées à KSHV: présentation clinique et prise en charge

KS KS survient dans plusieurs contextes cliniques-épidémiologiques [46] Le KS classique est une maladie non agressive qui affecte généralement les hommes méditerranéens âgés, n’est pas associée à l’infection par le VIH et présente un nombre limité de lésions cutanées aux extrémités inférieures; la maladie disséminée est rare La KS endémique affecte les personnes originaires d’Afrique subsaharienne et n’est pas associée au VIH La KS endémique est une maladie plus agressive et morbide que la KS classique. Figure 1 L’immunodéficience permet clairement le développement du SK et les patients prenant des immunomodulateurs. dans le contexte de la transplantation d’organes solides – développent souvent des KS associés à une greffe Enfin, associés au SIDA ou «épidémie»; Le SK est la cause la plus fréquente de développement tumoral chez les patients infectés par le VIH. Il est souvent caractérisé par une maladie cutanée largement disséminée, avec des cas avancés impliquant la muqueuse buccale et les viscères le plus souvent les poumons et le tractus gastro-intestinal.

Figure 1View largeTélécharger un sarcome de Kaposi papulo-nodulaire extensif sur la jambe A et le dos B d’un patient de l’Ouganda C, sarcome cutané de Kaposi du stade de la plaque hématoxyline-éosine; grossissement original, x 200 D, tumeur cutanée de sarcome de Kaposi dans laquelle les cellules tumorales fuselées démontrent l’immunoréactivité de l’herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi immunohistochimique associé à la latence; Grossissement original, × 200Figure 1View largeTélécharger un sarcome de Kaposi papulo-nodulaire extensif sur la jambe A et le dos B d’un patient originaire de l’Ouganda C, sarcome cutané de Kaposi du stade de la plaque hématoxyline-éosine; grossissement original, x 200 D, tumeur cutanée de sarcome de Kaposi dans laquelle les cellules tumorales fuselées démontrent l’immunoréactivité de l’herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi immunohistochimique associé à la latence; Grossissement original, large éventail de traitements de KS × 200A Indépendamment de tout autre facteur clinique, tous les patients atteints de SK associée au SIDA devraient recevoir un traitement HAART [46] Les traitements antirétroviraux efficaces sont associés à une réduction de l’incidence du SK lié au SIDA, Une régression de la taille et du nombre de lésions existantes, et une régression histologique des lésions KS existantes Peu de données existent sur l’efficacité comparative de divers régimes HAART dans le traitement de KS, bien que des modèles expérimentaux et des données anecdotiques puissent soutenir la seule utilisation d’inhibiteurs de protéase. Régimes thérapeutiques [47] Il a été démontré que plusieurs agents antiviraux, y compris le ganciclovir, le foscarnet et le cidofovir, inhibent la réplication du KSHV in vitro Le traitement antiviral au cidofovir visant le KSHV n’a pas démontré son efficacité pour le traitement du SK, peut-être en partie à cause de la petite quantité de KSHV lytique qui est présente dans les tumeurs KS [48, 49] Les traitements antiviraux peuvent être efficaces comme adjuvants. chimiothérapie plus conventionnelle ou dans le traitement des maladies avec un degré plus élevé de réplication lytique ie, MCD et PEL Le contexte clinique de KS ie, le statut VIH, le statut de transplantation et l’étendue et le site de la maladie est crucial pour le choix du traitement approprié Les patients atteints d’une maladie locale limitée peuvent bénéficier d’une variété de thérapies, y compris la chimiothérapie intralésionnelle. La vinblastine est le plus couramment utilisé, les onguents topiques, la cryothérapie, la thérapie au laser, la thérapie photodynamique, et rarement la chirurgie excisionnelle. La radiothérapie peut pallier efficacement les maladies symptomatiques. Les patients atteints d’une maladie cutanée et / ou viscérale évolutive à évolution rapide devraient recevoir un traitement systémique. Les traitements systémiques ont traditionnellement impliqué une chimiothérapie cytotoxique. Bien que de nombreux agents chimiothérapeutiques se soient révélés efficaces, seulement 3 ont ont été approuvés par la FDA pour cette indication sur la base de l’efficacité clinique et d’un profil d’effets indésirables raisonnable. Ils incluent les 2 anthracyclines liposomales pégylées liposomales doxorubicine et daosorubicine liposomale et les taxanes paclitaxel Les thérapies non conventionnelles ont fait l’objet de recherches cliniques récentes sur le terrain. Certaines thérapies non traditionnelles se sont avérées prometteuses dans les premiers essais cliniques: thalidomide, imatinib et COL3, et certaines sont activement étudiées dans les études cliniques sur la rapamycine, le bevacizumab, le sunitinib et le sorafénib [46] Enfin, les patients qui développent des Un traitement immunosuppresseur comprenant de la rapamycine ou l’un de ses analogues est recommandé Cette recommandation repose sur une série de receveurs de greffe d’organes chez lesquels KS a régressé après le passage du traitement à la rapamycine [50] PEL Le PEL est un trouble lymphoprolifératif inhabituel ≤ 2% des lymphomes associés au VIH, et encore plus rarement rencontré dans la population séronégative La PEL est divisée en variantes classiques et solides La PEL classique est caractérisée par une atteinte lymphomateuse des surfaces séreuses, alors que la PEL solide se manifeste d’abord par des tumeurs tissulaires et non par des épanchements malins [51, 52 ] PEL classique et solide sont similaires en ce qui concerne la morphologie, l’immunophénotype et les caractéristiques moléculaires [53] KSHV et des niveaux élevés d’interleukine par exemple, IL-6 peut être trouvée dans les cellules tumorales PEL, et cela a souvent été démontré pour aider au diagnostic les ramifications des épanchements pleuraux, péricardiques et péritonéaux, qui sont généralement récurrents, sont graves et sont responsables de la morbidité et de la mortalité élevées associées à cette affection [52]

Figure 2View grandDownload slideA, lymphome d’épanchement primaire péricardique CT de la poitrine B, photomicrographie du liquide péricardique, préparation de cytospin avec des cellules lymphoïdes atypiques avec cytoplasme basophile et vacuolisation coloration de Wright-Giemsa; grossissement original, × 600; Figure 2View grandDownloadDownloadA, lymphome d’épanchement primaire péricardique CT de la poitrine B, Photomicrographie du liquide péricardique, préparation de cytospin avec des cellules lymphoïdes atypiques avec cytoplasme basophile et vacuolisation coloration de Wright-Giemsa; grossissement original, × 600; cellules PEL ont un phénotype caractéristique mis en évidence par coexpression CD45, CD30, CD38, CD138 et MUM1 [52] Les marqueurs de cellules B classiques CD19 et CD20 et les marqueurs de cellules T CD2, CD3, CD5 et CD7 ne sont généralement pas Le profil d’expression génique a montré que la PEL exprime un profil génétique distinct des autres lymphomes mais plus apparenté aux lignées cellulaires multiples de myélome. Aucune norme de soin claire n’a été établie dans le traitement de la PEL et, en raison de sa faible incidence, les essais cliniques randomisés ne sont pas réalisables. Comme pour les autres maladies associées au KSHV, si la co-infection VIH est identifiée, la thérapie antirétrovirale est essentielle, car une régression spontanée avec le début du traitement antirétroviral a été décrite [52, 54] Traditionnellement, l’utilisation de schémas cytotoxiques standards – Les lymphomes hodgkiniens sont sous-optimaux, et la durée médiane de survie dans les cohortes traitées est faible [55] L’induction de l’apoptose avec l’inhibition du NF-κB dans les lignées cellulaires PEL a conduit à l’étude des inhibiteurs du protéasome qui diminuent l’activation du NF-κB et de ses effets anti-apoptotiques [56] Le bortézomib, un inhibiteur des protéosomes approuvé par la FDA pour son utilisation dans le myélome multiple, augmente les effets cytotoxiques in vitro de doxorubicine et paclitaxel, et a été utilisé avec succès en association avec chimiothérapie cytotoxique à base d’anthracycline [57] L’inhibition de mTOR avec la rapamycine est efficace pour réduire la croissance PEL in vitro et la croissance tumorale in vivo xénogreffe de souris, et son utilisation croissante dans le traitement Les cas de survie prolongée chez les patients traités par adjuvant avec un traitement antiviral, le ganciclovir ou le cidofovir, ont également entraîné l’utilisation de ces médicaments en association avec la PEL. Le valproate induit une réplication lytique du KSHV et conduit à l’apoptose. en combinaison avec des agents antiviraux [47] MCD MCD est un trouble lymphoprolifératif agressif qui se caractérise Symptômes nstitutionnels, anémie et lymphadénopathie généralisée Figure 3 De petites séries ont montré que la plupart des cas de MCD sont dirigés par KSHV, y compris 100% des cas chez les patients séropositifs et la majorité des cas chez les patients séronégatifs [59]. identifier KSHV dans toutes les lésions MCD peut refléter des limitations techniques dans la détection KSHV, la capacité de KSHV à induire MCD à distance dans le tissu biopsié, ou une étiologie alternative pour un nombre limité de cas à l’occasion, MCD peut être associée à non-Hodgkin lymphome, en particulier le variant plasmablastique [33] Une clé pour établir un diagnostic de MCD est de soupçonner la MCD chez les individus à haut risque qui se présentent dans le contexte clinique approprié, à savoir un individu immunodéprimé avec une infection à KSHV ou une autre maladie associée au KSHV. ne peut être réalisé que par examen pathologique d’un ganglion lymphatique impliqué ou d’une masse extranodale. La détection de KSHV dans un tissu biopsié ou dans le sang périphérique peut aider au diagnostic C-re la protéine active, la charge de KSHV et les taux sériques d’IL-6, s’ils sont disponibles, peuvent être utiles comme marqueurs de l’activité de la maladie et de la réponse au traitement [33]

Figure 3Voir le grand slideLymphomeLymph ganglionnaire avec la maladie de Castleman multicentrique associée au VIH montrant plusieurs follicules régressifs entourés par une zone interfolliculaire vasculaire étendue et hématoxyline-éosine; grossissement d’origine, X100Figure 3View largeDownloadLymphome ganglionnaire avec la maladie de Castleman multicentrique associée au VIH montrant des follicules régressifs multiples entourés d’une zone interfolliculaire vasculaire étendue et hématoxyline-éosine; Grossissement original, X100In patients avec MCD et infection par le VIH, un traitement antirétroviral est nécessaire, mais des précautions doivent être prises, car les poussées mortelles de MCD ont été rapportées comme une manifestation de la reconstitution immunitaire [60] La thérapie systémique est le pilier du traitement. pour les patients atteints de MCD et comprenant des protocoles de chimiothérapie d’induction de rémission agressive cyclophosphamide-doxorubicine-vincristine-prednisone ou doxorubicine-bléomycine-vincristine, chimiothérapie de maintenance en monothérapie étoposide oral, cyclophosphamide ou vinblastine, immunomodulateurs thalidomide ou IFN-α et anticorps monoclonaux contre le récepteur de l’IL-6, l’altizumab et le CD20 rituximab [33] Parmi tous ces traitements, le rituximab s’est avéré le plus prometteur pour induire une rémission durable du CMD. Dans une étude prospective portant sur 24 patients atteints de MCD associée au VIH chimiothérapeutique, le rituximab a été associé. avec une rémission soutenue au jour 60 après le traitement, le point final primaire en 22 pa 92% [61] Plus récemment, l’efficacité et l’innocuité de 4 perfusions hebdomadaires de rituximab chez 21 patients consécutifs atteints de MCP associée au VIH plasmablastique non traitée antérieurement ont été étudiées [62] Tous sauf un patient ont obtenu une rémission clinique des symptômes, ainsi que normalisation hématologique et chimique du sérum et 70% des patients ont obtenu une réponse radiologique Chez 3 patients ayant rechuté, le traitement par rituximab a été couronné de succès [63] L’événement indésirable principal observé chez ces patients était la réactivation du KS, intrigante et peut être attribuable à une déplétion rapide des cellules B observée lors d’un traitement rituximab ou à un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire en antigènes jusqu’ici latents [64] Le traitement par le rituximab a été associé à une diminution des taux de KSHV à la fois au début et à la fin d’une rechute [ 62] En raison de la nature lytique de KSHV dans MCD, la thérapie antivirale est également une considération Un démon d’essai contrôlé randomisé récent l’efficacité du valganciclovir dans la réduction de la réplication de KSHV chez les personnes infectées par le KSHV mais sans signe de KS, PEL ou MCD [65] Chez les patients atteints de MCD, le ganciclovir et le valganciclovir induisent des rémissions seules ou en association avec d’autres agents [ 66, 67]

Conclusions

L’expression différentielle des gènes KSHV a la capacité de favoriser le développement de 3 conditions néoplasiques distinctes: KS, PEL et MCD. Des connaissances émergentes sur les différentes voies de transduction du signal utilisées par KSHV pour médier l’oncogenèse ont aidé à identifier de nombreuses cibles médicamenteuses. VEGF pour KS; mTOR, NF-KB et VEGF pour PEL; De plus, la recherche fondamentale continue axée sur les produits du gène KSHV et leurs fonctions peut révéler des détails plus révélateurs sur la régulation à la hausse et l’utilisation des voies moléculaires qui devraient fournir des cibles thérapeutiques supplémentaires et plus efficaces.

Remerciements

Nous remercions Steve Kuntz, PA-C, pour les photographies de l’Ouganda figures 1A et 1B Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits Soutien financier AIDS Malignancy Consortium-Institut national du cancer à BJD