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Month: January 2020

Desmethyl Macrolides: Synthèse et E valorisation de la 4,8,10-Tridesmethyl Telithromycin

L’émergence rapide de bactéries résistantes aux antibiotiques représente une grave menace pour la santé publique.i Le problème est aggravé par la forte baisse des laboratoires pharmaceutiques qui mènent des programmes de recherche antimicrobiens actifs; Pour répondre à ce besoin, nous avons lancé un programme de conception de médicaments à base de structure dans lequel des analogues desméthyl (c.-à-d., CH3 → H) de l’antibiotique macrolide de troisième génération télithromycine (2 ) sont préparés par synthèse chimique (figure ​ (figure1) .1). Dans ce document, nous rapportons la synthèse et l’évaluation biologique de la 4,8,10-trithméthyl télithromycine (3) contre des bactéries de type sauvage et résistantes aux macrolides.Figure 1Structures de l’érythromycine (1), de la télithromycine (2) et du nouvel analogue 4, 8,10-trithméthyl télithromycine (3) .Tous les antibiotiques macrolides ciblent le ribosome bactérien et inhibent de manière réversible la sous-unité 50S en se liant au centre de la peptidyl transférase, bloquant ainsi la synthèse des protéines.iii La télithromycine (2) est un médicament semisynthétique de troisième génération dérivé de l’antibiotique macrolide classique erythromycin (1) et a été utilisé dans la clinique depuis 2004. Les mécanismes de résistance aux antibiotiques macrolide entrent dans trois catégories principales: (1) modification enzymatique du médicament, (2) efflux de drogue de la cellule codée par les gènes MEF, et (3) une modification ribosomique résultant de la N-méthylation de ribonucléotides de résidus critiques pour la liaison (par exemple A2058) ou de mutations ponctuelles (par exemple, A2058G). Les cétolides de troisième génération ont largement abordé les deux premiers problèmes tout en demeurant sensibles aux modifications ribosomiques.iii, ivLe raisonnement derrière notre stratégie de desméthylation repose sur des données structurelles obtenues par Steitz et ses collègues qui ont co-cristallisé avec succès divers médicaments macrolides avec de grandes sous-unités ribosomales mutantes. l’archeon Haloarcula marismortui (Hm) .v Contrairement aux eubactéries possédant une adénine en 2058, toutes les archées possèdent une guanine (numérotation d’Escherichia coli) et ne lient pas efficacement les macrolides 1 et 2 région. Continue reading Desmethyl Macrolides: Synthèse et E valorisation de la 4,8,10-Tridesmethyl Telithromycin