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Vers une inclusion plus précoce des femmes enceintes et post-partum dans les essais de médicaments antituberculeux: déclarations de consensus d’un groupe d’experts internationaux

Malgré l’augmentation du risque de tuberculose pendant la grossesse, le traitement clinique optimal reste incertain: l’innocuité, la tolérabilité et les données pharmacocinétiques de nombreux antituberculeux font défaut, ainsi que les essais de nouveaux médicaments prometteurs contre la tuberculose. Les National Institutes of Health des États-Unis ont convoqué un panel d’experts internationaux. Les discussions ont généré des déclarations de consensus et un accord entre les panélistes identifiant les domaines de recherche hautement prioritaires pendant la grossesse, y compris: la prévention de la progression d’infection tuberculeuse latente, en particulier chez les femmes co-infectées par le virus de l’immunodéficience humaine; évaluer de nouveaux agents / régimes pour le traitement de la tuberculose multirésistante; et évaluer l’innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique des médicaments antituberculeux déjà utilisés pendant la grossesse et la période postnatale L’intégration des femmes enceintes dans les essais cliniques étendrait les normes de prévention et de traitement de la tuberculose fondées sur des preuves à cette population particulière

tuberculose, tuberculose multirésistante, infection tuberculeuse latente, grossesse, essais cliniques Dans le monde entier, environ un million de femmes sont infectées par Mycobacterium tuberculosis et un million développent une tuberculose active chaque année, au moins pendant la grossesse et meurent La tuberculose est une des principales causes de décès de l’âge de procréer – et, si non traitée, une cause fréquente de mortalité maternelle non-obstétrique , complications de la grossesse et mortalité infantile Les femmes en âge de procréer sont plus susceptibles que les hommes de passer de l’infection tuberculeuse latente à la tuberculose active La prévention de la tuberculose et le traitement pendant la grossesse posent des défis, en particulier dans le contexte de la co-infection par le VIH. Plusieurs adaptations physiologiques se produisent tout au long de la grossesse, qui culminent dans la grossesse. troisième trimestre et affectent de manière significative le dispositi On ne peut prédire l’innocuité et l’efficacité des schémas thérapeutiques individuels ou multirésistants pour les femmes enceintes sans essais cliniques, mais les données pharmacocinétiques sur la pharmacocinétique et l’innocuité pendant la grossesse manquent pour de nombreux médicaments antituberculeux. Les femmes enceintes continuent d’être exclues de la nouvelle tuberculose Les essais de médicaments limitent l’accès à de nouveaux schémas thérapeutiques prometteurs pour la tuberculose et les infectionsTraitement antituberculeux de première intention Le TCA pour la tuberculose pharmacosensible est très efficace Cependant, en l’absence d’études bien contrôlées chez la femme enceinte, les médicaments de première intention Aucune étude adéquate et bien contrôlée sur l’homme n’a été réalisée, mais les bénéfices peuvent être acceptables malgré les risques potentiels. Tableau Les données concernant la sécurité, la tolérabilité et la pharmacocinétique des médicaments antituberculeux pendant la grossesse n’ont pas été évaluées. été collectées ou signalées systématiquement, ce qui conduit à inconsiste L’Organisation mondiale de la santé, par exemple, recommande l’utilisation du pyrazinamide pendant la grossesse en première intention, mais les centres américains de contrôle et de prévention des maladies ne le font pas, faute de données suffisantes sur les effets indésirables sur le fœtus [ -]

anomalies fœtales monstruées et / ou des preuves positives de risque fœtal chez l’homme basées sur des données d’études expérimentales ou de marketing, et les risques encourus lors de l’utilisation du médicament chez les femmes enceintes l’emportent clairement sur les bénéfices potentiels. – années; à la place, des explications sur les avantages et risques potentiels pour la mère, le fœtus et l’enfant allaité seront fournies sur la base des données disponibles b Les groupes de médicaments antituberculeux de l’OMS sont définis comme suit: groupe, agents de première ligne; groupe, injectables; groupe, fluoroquinolones; groupe, agents de deuxième ligne bactériostatiques par voie orale; Le lévofloxacine n’a pas été tératogène chez le rat, tant chez le rat que chez l ‘humain, que chez le rat. La moxifloxacine n’a pas été tératogène chez le singe cynomolgus. parfois la dose humaine, chez le rat parfois la dose humaine, ou chez le lapin à des doses humaines maximales; La temafloxacine, une autre quinolone, a provoqué des effets toxiques sur le cartilage chez les chiens immatures . Les équidoses de la dose maximale chez les singes ont entraîné un retard de croissance fœtale à des taux plasmatiques deux fois plus élevés que ceux du sérum humain. Basé sur des études chez le rat et le lapin Une petite série de cas chez l’homme n = n’a montré aucun signe de tératogénicitéj Approuvé par l’Agence Européenne de Médecine Rapport d’évaluation publique européen sur le delamanide View LargeLa tuberculose multirésistante aux médicaments MDR en présente un autre La plupart des aminoglycosides, clés dans le traitement de la tuberculose multirésistante, sont potentiellement ototoxiques et néphrotoxiques pour le fœtus , et les études de toxicité pour la reproduction suggèrent que d’autres médicaments de deuxième ligne contre la tuberculose multirésistante, comme l’éthionamide-prothionamide , peut avoir un potentiel tératogène Des médicaments sont en cours de développement et de nouveaux médicaments oraux ont été récemment approuvés pour le traitement de la tuberculose multirésistante aux Etats-Unis. La bédaquiline et l’Europe bédaquiline et delamanide, le manque de sécurité ou les données pharmacocinétiques pendant la grossesse limitent sévèrement leur utilisation dans cette population. Notamment, une mauvaise adhérence à la double TCA et à la thérapie ARV antirétrovirale est problématique dans cette population Les schémas combinés tuberculose / VIH entraînent une augmentation du fardeau de la pilule, des effets toxiques qui se chevauchent et des médicaments. Les rifamycines, par exemple, sont essentielles dans le TCA de première intention mais modifient le métabolisme des ARV recommandés pendant la grossesse et les concentrations de contraceptifs hormonaux, ce qui complique considérablement la famille. planification pour les femmes post-partum atteintes de tuberculose Enfin, le contrôle L’Organisation mondiale de la Santé recommande actuellement le traitement de l’ITL chez les personnes infectées par le VIH qui résident dans des environnements à forte charge et chez les contacts des enfants atteints de tuberculose, même si les tests de LTBI ne sont pas disponibles. en particulier si elle est infectée par le VIH, elle présente un risque élevé de progression de l’ITL , le schéma standard d’isoniazide quotidien pendant ≥ mois n’a jamais été systématiquement évalué pour la sécurité et les données pharmacocinétiques pendant la grossesse, bien qu’il semble sûr dans les petits nombres étudiés des schémas préventifs plus courts, par exemple des doses hebdomadaires d’isoniazide plus de rifapentine; mois d’isoniazide plus rifapentine sont maintenant disponibles ou à l’étude dans des populations non enceintes, mais les femmes enceintes sont exclues des essais cliniques de ces schémas thérapeutiques Les femmes enceintes devraient pouvoir accéder aux traitements antituberculeux et bénéficier de ces progrès. L’élaboration de normes de traitement fondées sur des données probantes pour les femmes enceintes nécessitera l’inclusion de cette population spéciale dans les études sur les nouveaux médicaments homologués et expérimentaux pour la tuberculose multirésistante. VIH est le plus à risque de développer la tuberculose, il est essentiel d’étudier les interactions médicamenteuses, le dosage optimal de TCA, ARV, et la contraception hormonale chez les femmes enceintes et post-partum co-infectées par le VIH et la tuberculose. un bon modèle pour la façon dont le TCA peut être étudié Nous présentons des considérations de recherche Nous avons également proposé des priorités de recherche clinique pour la prévention et le traitement de la tuberculose chez les femmes enceintes et postnatales.

Méthodes

Génération d’une déclaration de consensus

En mai, le National Institutes of Health a réuni à Bethesda, au Maryland, un groupe d’experts internationaux de cliniciens reconnus pour le VIH et la tuberculose, des chercheurs en santé des femmes, des leaders d’opinion et des représentants de la communauté pour un atelier intitulé «Vers une implication précoce des enfants Les femmes dans les essais de nouveaux médicaments antituberculeux “Les panélistes ont été chargés de générer des déclarations de consensus appuyant les voies d’inclusion accélérée des femmes enceintes et des enfants déclarés séparément dans les essais sur les médicaments antituberculeux. Le gouvernement, l’organisme de réglementation et d’autres participants ont été choisis en fonction de leur discipline professionnelle dans le but de représenter les perspectives clés concernant la participation des femmes enceintes aux essais de médicaments antituberculeux, notamment les affaires juridiques et réglementaires, l’éthique médicale, la toxicité reproductive et les cliniciens. Les discussions ont été encadrées par des questions d’orientation élaborées a priori par les membres organisateurs RSB, PJP et listées dans la section «Résultats». Un sous-groupe de panélistes a été chargé de mener une revue bibliographique pré-atelier AG, JSM, RSB, PJP, HS déclarations Les ébauches des déclarations ont ensuite été examinées avec les panélistes au moyen d’une téléconférence pré-atelier, et les experts ont abordé les questions directrices pendant l’atelier en personne. Un consensus du groupe a été nécessaire pour les modifications de l’énoncé consensuel; les experts des organismes de réglementation ont participé aux discussions en tant que panélistes non-votants Des déclarations de consensus ont ensuite été présentées à la séance plénière pour discussion et finalisées, au besoin, par téléconférence avec tous les panélistes.

Stratégie de recherche documentaire

La stratégie de recherche utilisait les bases de données PubMed, Medline et Embase et comprenait des articles publiés en anglais entre janvier et mars; Après l’atelier, tous les articles publiés au mois de juillet, indépendamment de la date de publication et de la langue, ont été examinés et récupérés et traduits en tant que de besoin; Les termes de recherche suivants ont été utilisés: tuberculose, traitement antituberculeux, tuberculose multirésistante, tuberculose multirésistante, grossesse, post-partum, allaitement / allaitement, pharmacocinétique, pharmacovigilance, clinique. essais cliniques, développement de médicaments, infection par le VIH et toxicologie du développement et de la reproduction

RÉSULTATS

Considérations réglementaires et éthiques pour la recherche pendant la grossesse et le post-partum

Études non cliniques

La Conférence Internationale sur l’Harmonisation des Exigences Techniques d’Enregistrement des Produits Pharmaceutiques à Usage Humain , approuvée par la FDA et l’Agence Européenne du Médicament, stipule que des études de toxicité reproductive non cliniques et la batterie standard de tests de génotoxicité y compris les femmes enceintes dans toutes les phases des essais cliniques Tableau supplémentaire et figure supplémentaire

Etudes cliniques

Avant d’inclure les femmes enceintes dans les études cliniques de phase II ou III, des données sur l’innocuité d’une exposition antérieure chez des personnes non enceintes sont nécessaires Ceci est également spécifié dans le Code of Federal Regulations [CFR, sous-partie B]. des études précliniques, y compris des études sur des femelles gravides, et des études cliniques, y compris des études sur des femmes non enceintes, ont été menées et fournissent des données pour évaluer les risques potentiels pour les femmes enceintes et les fœtus. bénéfice direct pour la femme enceinte et / ou le fœtus, ou s’il n’y a aucune perspective de bénéfice direct, les études n’impliquent qu’un risque minimal et visent à développer des connaissances biomédicales importantes qui ne peuvent être obtenues par d’autres moyens maladie du sommeil. L’évaluation du risque minimal peut être variable et subjective, et peut être particulièrement difficile dans le cadre de la grossesse Examen critique des maladies s Les avantages potentiels de la recherche sur les nouveaux médicaments contre la tuberculose multirésistante dans cette population seraient importants, et il faudrait également tenir compte des conséquences de l’utilisation non indiquée sur l’étiquette dans les cas de tuberculose multirésistante. l’absence d’orientation fondée sur des preuves Il est plus sûr d’administrer le TCA pendant la grossesse dans un milieu de recherche, compte tenu de la rigueur de l’innocuité, des exigences de consentement éclairé et de la capacité de confirmer la posologie. le principe éthique de la justice dans la recherche clinique, et les femmes enceintes n’ont pas bénéficié équitablement de la recherche étant donné leur sous-représentation dans les essais antérieurs En novembre, la FDA a publié un projet de directives pour le développement de médicaments contre la tuberculose pulmonaire. développement de médicaments chez les femmes enceintes

Etudes PK

Les directives de la FDA américaine sur les études PK pendant la grossesse recommandent que des études pharmacocinétiques soient menées pour tous les médicaments déjà utilisés pendant la grossesse qui ont une sécurité limitée et / ou des données pharmacocinétiques et tous les nouveaux médicaments dont l’utilisation est prévue pendant la grossesse. directives sur l’exposition aux médicaments pendant la grossesse recommandent la collecte systématique d’informations sur les femmes enceintes et les effets sur le fœtus, en particulier dans les milieux où la pharmacothérapie est essentielle pour les bienfaits maternels et / ou fœtaux. pour le traitement en plus des études non cliniques pertinentes et de l’expérience humaine

Déclarations de consensus du groupe d’experts: questions directrices

Question: Quand les études de phase I, II ou III peuvent-elles être menées chez les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer et quelles données sont nécessaires pour faciliter leur inclusion? Les développeurs de médicaments devraient accélérer les tests de toxicité reproductive. Enfin, l’inclusion des femmes enceintes et post-partum devrait être encouragée dans les essais cliniques de tout médicament antituberculeux susceptible d’être utilisé au cours de la phase III de l’essai clinique et des données PK / pharmacodynamiques des femmes non enceintes. Quelles sont les plus hautes priorités? Il n’y a pas de principe éthique unique pour guider la priorisation de la gravité de la maladie par rapport à la fréquence des dommages. études et populations de pregna Priorité: Études sur la tuberculose multirésistante et les schémas thérapeutiques de l’ITL qui traitent de l’innocuité, des données sur la pharmacocinétique selon le stade de la grossesse et des interactions médicamenteuses dans le but de raccourcir ou de raccourcir la durée de la grossesse. La tuberculose multirésistante a une morbidité et une mortalité élevées et entraîne des résultats materno-fœtaux médiocres et des femmes enceintes infectées par le VIH avec une TBL justifiée: changements immunitaires de la grossesse et infection par le VIH. augmenter le risque de progression de l’ITL vers la tuberculose; Contrairement à la tuberculose multirésistante,% -% des femmes enceintes infectées par le VIH dans les pays d’endémie tuberculeuse souffrent d’ITL, et une amélioration de l’ITL dans cette population aurait un impact important sur la santé publique en tant qu’intervention prénatale réduisant la tuberculose chez les mères et les jeunes enfants. Les études opportunistes des femmes enceintes ou post-partum avec une tuberculose pharmacosensible recevant un médicament ou un régime antituberculeux avec des données limitées pendant la grossesse ou la post-partum La raison en est que les femmes non enceintes participant à des études de tuberculose expérimentale peuvent devenir enceintes pendant l’étude ou recevoir des médicaments dans la pratique clinique La collecte opportuniste de données sur la sécurité et la pharmacocinétique aidera à améliorer la prise en charge de la tuberculose chez les femmes enceintes et post-partum Tableau

Caractéristiques minimales des approches opportunistes et optimales de l’échantillonnage pharmacocinétique pour l’étude des médicaments antituberculeux pendant la grossesse Caractéristiques clés Approche minimale Nombre d’échantillons – – Moment des prélèvements Déterminé avant le début de l’étude en fonction du nombre d’échantillons pouvant être recueillis dans l’intervalle de dosage Les intervalles d’intervalle de dosage sont les plus instructifs. Moment de la grossesse Plusieurs fois au cours du troisième et du troisième trimestres et du troisième trimestre après le troisième trimestre mieux que le troisième trimestre mieux que le post-partum Nbre de femmesb & gt; pour un design riche ou semi-intensif; & gt; pour la conception clairsemée & gt; pour un design riche ou semi-intensif; & gt; pour la conception clairsemée Données à recueillir Temps de dosage y compris les doses précédentes, semaine de grossesse, poids et autres variables cliniques / démographiques Temps de dosage incluant les doses précédentes, semaine de grossesse et poids Méthode d’analyse Population et / ou modélisation pharmacocinétique Population et / ou PK conventionnelle modélisation Approche optimale Approche minimale Nombre d’échantillons – – Période d’échantillonnage Déterminée avant le début de l’étude en fonction du nombre d’échantillons pouvant être recueillis dans l’intervalle de dosage Fin de l’intervalle de dosage Les échantillons creux sont les plus instructifs. le troisième trimestre post-partum mieux que le troisième trimestre mieux que le post-partum No de femmesb & gt; pour un design riche ou semi-intensif; & gt; pour la conception clairsemée & gt; pour un design riche ou semi-intensif; & gt; pour la conception clairsemée Données à recueillir Temps de dosage y compris les doses précédentes, semaine de grossesse, poids et autres variables cliniques / démographiques Temps de dosage incluant les doses précédentes, semaine de grossesse et poids Méthode d’analyse Population et / ou modélisation pharmacocinétique Population et / ou PK conventionnelle modélisation Abréviation: PK, pharmacokinetica La collecte opportuniste de données sur la sécurité et la pharmacocinétique chez les femmes à différents stades de la grossesse recevant des médicaments d’intérêt dans le cadre des soins cliniques peut améliorer la compréhension et la gestion du traitement du virus de l’immunodéficience humaine chez les femmes enceintes et postnatales. de telles études peuvent fournir efficacement des données pharmacocinétiques critiques, les résultats cliniques peuvent être biaisés puisque l’inscription est limitée aux sujets qui tolèrent et ont une réponse clinique adéquate aux médicaments étudiés. Des exemples de telles approches sont employés dans le réseau IMPAACT International. Études Ps, P et P Tab En général, l’échantillonnage pharmacocinétique opportuniste devrait impliquer la collecte d’un maximum d’échantillons dans un intervalle de dosage maximum d’échantillons répartis également dans un intervalle de dosage, mais un seul échantillon peut être utile si c’est tout ce qui est faisable Si on sait à l’avance qu’une conception opportuniste est possible, on peut déterminer des périodes d’échantillonnage optimales pertinentes. Les temps de dosage doivent être correctement enregistrés et les variables liées à la grossesse doivent être collectées. , plus les participants inscrits, mieux, mais généralement tout design y compris & gt; les femmes sont informativesb Les conceptions riches, semi-intensives et clairsemées sont définies comme & gt ;, -, et & lt; La raison en est que plusieurs contraceptifs hormonaux interagissent avec les médicaments antituberculeux, en particulier les rifamycines. Les essais sur les médicaments antituberculeux nécessitent souvent que les femmes en âge de procréer reçoivent des contraceptifs hormonaux, y compris les femmes post-partum, qui prennent des contraceptifs hormonaux. contraception hormonale pour la prévention de la grossesse Les études devraient évaluer l’effet des médicaments antituberculeux sur la concentration et l’efficacité des contraceptifs hormonaux et des interactions médicamenteuses entre ARV, médicaments antituberculeux et contraception hormonale. Pour prévenir les grossesses dans ces études, la contraception non hormonale, par exemple les dispositifs intra-utérins et les préservatifs devraient Fournir avec la contraception hormonalePriorité: Femmes enceintes / post-partum atteintes de tuberculose ou de TBIL ne répondant pas aux critères ci-dessus La raison en est que la plupart des femmes atteintes de tuberculose ont une tuberculose sensible à la drogue, sont séropositives, et Les études sur les antécédents de traitement de la tuberculose et les schémas thérapeutiques optimaux dans ces populations pourraient potentiellement avoir un impact important sur la santé publique Question: Quels médicaments / schémas thérapeutiques devraient être classés en fonction de la priorisation des populations décrite ci-dessus? affiche l’ordre de priorité du panel sur les médicaments / schémas spécifiques de tuberculose à étudier chez les femmes enceintes et post-partum Tous les médicaments et schémas thérapeutiques ont été ou sont actuellement étudiés dans des études de phase IIb ou III dans des populations non enceintes

LTBI; raccourcissement du traitement de la tuberculose sensible aux médicaments Important dans les régimes de tuberculose MDR; largement disponible; données de sécurité raisonnables pendant la grossesse Inconvénient: Préoccupation pour les déformations musculo-squelettiques foetales Isoniazide / rifapentine LTBI de premier niveau Grand avantage de santé publique dans la prévention de la tuberculose; efficace chez les adultes non gravides et infectés par le VIH; les femmes enceintes / post-partum ont un risque accru de tuberculose; les femmes accèdent préférentiellement aux soins de santé pendant la grossesse; taux d’achèvement médiocre avec le régime actuel plus long; dosage correct pendant la grossesse non établi Isoniazide à forte dose Première tuberculose multirésistante Très largement disponible et sécurité raisonnable pendant la grossesse aux doses standardDisposant: Potentiel d’augmentation de l’hépatotoxicité pendant la grossesse Pyrazinamide Deuxième niveau Tuberculose sensible aux médicaments Discordance entre les recommandations de l’OMS et les CDC sur la grossesse; permet de raccourcir le TCA de première ligne, un avantage qui n’est actuellement pas étendu aux femmes enceintes aux États-Unis; important dans les régimes de tuberculose MDR Clofazimine Deuxième classe tuberculose MDR; la tuberculose pré-XDR; XDR tuberculose Une longue histoire d’utilisation dans la lèpre et maintenant une certaine utilisation dans la tuberculose MDR pendant la grossesse; norme de soins en matière de tuberculose pré-XDR et XDR; Alternative aux injectables pendant la grossesse. Inconvénients: Décoloration de la peau réversible; données limitées sur la tuberculose chez les adultes non gestants Bedaquiline Deuxième classe de tuberculose multirésistante FDA de catégorie B; important dans les régimes de tuberculose MDRDésavantages: expérience clinique limitée; longue demi-vie et potentiel d’accumulation de médicament dans les tissus; avertissement en boîte pour les arythmies cardiaques Delamanid TBR de deuxième niveau TBR Important dans les régimes de tuberculose MDR; Profil d’effet indésirable plus favorable Désavantages: Non approuvé par la FDA; peut causer un allongement de l’intervalle QT; expérience clinique limitée Linezolid M / XDR tuberculose Bénéfice dans le traitement de la tuberculose M / XDRDésavantages: Effets indésirables: myélosuppression, neuropathie périphérique, thrombocytopénie et névrite optique Priorité de la recherche sur les médicaments Conditions à étudier Justification de la moxifloxacine / lévofloxacine Première tuberculose MDR incluant l’isoniazide monorésistance; L’exposition à la tuberculose MDR et l’ITL; raccourcissement du traitement de la tuberculose sensible aux médicaments Important dans les régimes de tuberculose MDR; largement disponible; données de sécurité raisonnables pendant la grossesse Inconvénient: Préoccupation pour les déformations musculo-squelettiques foetales Isoniazide / rifapentine LTBI de premier niveau Grand avantage de santé publique dans la prévention de la tuberculose; efficace chez les adultes non gravides et infectés par le VIH; les femmes enceintes / post-partum ont un risque accru de tuberculose; les femmes accèdent préférentiellement aux soins de santé pendant la grossesse; taux d’achèvement médiocre avec le régime actuel plus long; dosage correct pendant la grossesse non établi Isoniazide à forte dose Première tuberculose multirésistante Très largement disponible et sécurité raisonnable pendant la grossesse aux doses standardDisposant: Potentiel d’augmentation de l’hépatotoxicité pendant la grossesse Pyrazinamide Deuxième niveau Tuberculose sensible aux médicaments Discordance entre les recommandations de l’OMS et les CDC sur la grossesse; permet de raccourcir le TCA de première ligne, un avantage qui n’est actuellement pas étendu aux femmes enceintes aux États-Unis; important dans les régimes de tuberculose MDR Clofazimine Deuxième classe tuberculose MDR; la tuberculose pré-XDR; XDR tuberculose Une longue histoire d’utilisation dans la lèpre et maintenant une certaine utilisation dans la tuberculose MDR pendant la grossesse; norme de soins en matière de tuberculose pré-XDR et XDR; Alternative aux injectables pendant la grossesse. Inconvénients: Décoloration de la peau réversible; données limitées sur la tuberculose chez les adultes non gestants Bedaquiline Deuxième classe de tuberculose multirésistante FDA de catégorie B; important dans les régimes de tuberculose MDRDésavantages: expérience clinique limitée; longue demi-vie et potentiel d’accumulation de médicament dans les tissus; avertissement en boîte pour les arythmies cardiaques Delamanid TBR de deuxième niveau TBR Important dans les régimes de tuberculose MDR; Profil d’effet indésirable plus favorable Désavantages: Non approuvé par la FDA; peut causer un allongement de l’intervalle QT; expérience clinique limitée Linezolid tuberculose M / XDR de deuxième niveau Bénéfice dans le traitement de la tuberculose M / XDRDésavantages: Les effets indésirables comprennent la myélosuppression, la neuropathie périphérique, la thrombocytopénie et la névrite optique Abréviations: ATT, traitement antituberculeux; CDC, Centres de contrôle et de prévention des maladies; FDA, Food and Drug Administration; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; LTBI, infection tuberculeuse latente; MDR, multirésistant aux médicaments; OMS, Organisation mondiale de la santé; XDR, extrêmement résistant aux médicamentsa Classification de priorité de recherche proposée pour les médicaments antituberculeux utilisés pendant la grossesse ou la période postpartum, définie comme suit: premier niveau: les médicaments / schémas thérapeutiques les plus prioritaires pour la tuberculose multirésistante et l’infection tuberculose / LTBI; deuxième niveau: les médicaments de haute priorité pour la tuberculose pharmacosensible, la tuberculose multirésistante et la tuberculose ultrarésistanteVoir grande question: Quels sont les modèles d’essai pertinents pour étudier les médicaments antituberculeux et les schémas posologiques chez les femmes enceintes et postnatales?

Etudes PK

Selon les directives de la FDA, des études pharmacocinétiques sont nécessaires pour les médicaments lorsque «la grossesse est susceptible de modifier significativement la pharmacocinétique d’un médicament ». Pour caractériser la pharmacocinétique des médicaments antituberculeux pendant la grossesse, l’approche standard consiste à effectuer un échantillonnage pharmacocinétique intensif dans un petit groupe de femmes dans un essai isolé ou dans le cadre d’un essai de traitement de phase I / II. pendant la grossesse versus post-partum sont faites en utilisant une approche d’analyse non compartimentale classique Dans les essais de phase III ou IV ou dans les milieux cliniques où les femmes enceintes reçoivent déjà le médicament, les enquêteurs peuvent utiliser un échantillonnage clairsemé, généralement défini comme collectant & lt; Les études transversales peuvent évaluer les paramètres pharmacocinétiques d’intérêt dans des cohortes parallèles en utilisant la variable catégorielle du trimestre pendant la grossesse. Les études longitudinales peuvent inclure des évaluations en série. de PK par gestation, parturition et lactation qui permettent des analyses appariées et des tailles d’échantillon plus petites En fin de compte, les défis logistiques, statistiques et analytiques de divers modèles d’essais devraient se concentrer sur l’information des décisions de traitement pour les femmes enceintes

Modélisation PK / pharmacodynamique innovante pour estimer les doses cibles pour les femmes enceintes

Les stratégies d’échantillonnage clairsemées associées à l’analyse pharmacocinétique de population présentent les avantages suivants par rapport à l’analyse intensive de la pharmacocinétique chez un petit groupe de femmes: réduction de l’échantillonnage sanguin pour les participants individuels; meilleure aptitude à caractériser la variabilité de la pharmacocinétique des médicaments, y compris les effets des covariables importantes, par exemple, l’âge, le poids, la race, le statut VIH, la pharmacogénétique et les médicaments compagnons sur les paramètres pharmacocinétiques; La modélisation mathématique utilisant les données pharmacocinétiques des femmes enceintes et la pharmacocinétique ou les données sur les résultats des adultes non gravides peuvent être utilisées pour prédire les doses appropriées chez les femmes enceintes à différents stades de la grossesse. La modélisation pharmacocinétique fondée sur la physiologie peut aider à prédire les expositions pendant la grossesse, mais elle est limitée par la connaissance actuelle des changements structuraux et fonctionnels qui se produisent dans les principaux organes d’élimination des médicaments à différents stades gestationnels

Surveillance de la sécurité et pharmacovigilance

Les essais cliniques des médicaments antituberculeux chez les femmes enceintes doivent inclure une surveillance maternelle et fœtale étroite avec des règles d’arrêt de sécurité clairement définies et une supervision du comité de suivi de la sécurité. Si une femme devient enceinte pendant un essai, le profil de toxicité du développement antituberculeux, la disponibilité de schémas thérapeutiques alternatifs, et Pour les femmes qui poursuivent un essai, un processus de consentement éclairé supplémentaire doit être mis en place incluant les risques de maladie maternelle non traitée, les risques et les avantages de l’agent de l’étude, les options alternatives de traitement et le conseil sur la toxicité embryofœtale. Au minimum, des données devraient être recueillies sur les issues de la grossesse et la santé des mères et des enfants est encouragée. Les données devraient inclure les issues de la grossesse, y compris les naissances vivantes, la mortinatalité, les fausses couches et les interruptions de grossesse; petite taille pour l’âge gestationnel et faible poids à la naissance & lt; g; naissance prématurée; malformations congénitales; et les taux de morbidité et de mortalité maternelles et infantiles

Registres de grossesse

L’évaluation du risque d’une exposition particulière à un médicament pendant la grossesse est généralement basée sur la collecte de données à partir d’études observationnelles post-approbation; Les registres d’exposition à la grossesse sont des études observationnelles prospectives qui surveillent les signes de tératogénicité et d’innocuité des médicaments. Les registres bien conçus offrent des avantages par rapport aux déclarations d’événements indésirables spontanés et non systématiques par les cliniciens Documents d’orientation réglementaires conception, suivi, évaluation et interprétation de données d’étude d’adresse [,,,]

DISCUSSION

Un résumé des déclarations de consensus et des priorités est présenté dans le tableau Malgré une morbidité et une mortalité liées à la tuberculose chez les femmes enceintes et postnatales et leurs nourrissons, la tuberculose pharmacorésistante, la tuberculose multirésistante et les soins de la LTBI sont actuellement fournis sans données cliniques suffisantes sur les médicaments. L’engagement des promoteurs d’essais, des sociétés pharmaceutiques, des autorités de réglementation et des systèmes de santé, y compris ceux des pays les plus touchés par la tuberculose, est nécessaire pour soutenir les essais cliniques. une voie d’inclusion accélérée des femmes enceintes et post-partum dans les essais sur les médicaments antituberculeux Les essais cliniques doivent refléter les priorités de santé publique des sites où elles sont menées et se dérouler dans des milieux où des essais similaires sont déjà menés chez des adultes non enceintes. nouveaux médicaments disponibles ie, pos L’accès aux essais t au niveau local devrait être obtenu avant le début des essais cliniques L’établissement de preuves de qualité démontrant l’efficacité et l’innocuité des nouveaux médicaments peut mener à un plaidoyer en faveur d’une disponibilité rapide Important, un état d’esprit d’inclusion présumée des femmes enceintes et post-partum Des essais sur des agents tuberculeux prometteurs devraient être adoptés, comme c’est déjà le cas pour les femmes enceintes infectées par le VIH, qui ont bénéficié d’une inclusion précoce dans les essais cliniques. au processus

Tableau Sommaire des déclarations de consensus Les femmes enceintes et post-partum devraient être admissibles à tous les essais de phase III conçus pour le traitement de la tuberculose multirésistante, à moins qu’il n’y ait une raison impérieuse d’exclusion; Les médicaments aminoglycosides, par exemple, doivent être exclus pendant la grossesse en raison de leur potentiel tératogène, mais cela ne devrait pas empêcher l’évaluation d’autres nouveaux agents prometteurs. III essais; ces données sont nécessaires pour éclairer les décisions concernant l’inclusion des femmes enceintes dans les essais cliniques ultérieurs. Des essais spécifiques de schémas thérapeutiques raccourcis pour l’ITL devraient être conçus pour les femmes enceintes afin de faciliter le traitement des schémas thérapeutiques et réduire le risque de progression de la tuberculose. Les études pharmacocinétiques ciblées chez les femmes enceintes et post-partum devraient être intégrées dans tous les essais pour fournir des données sur le dosage approprié des médicaments pendant la grossesse et après l’accouchement, lorsque les directives posologiques fondées sur des données probantes ne sont pas déjà disponibles et particulièrement lorsque la grossesse est probable. Un registre devrait être établi pour accumuler des données sur les résultats des grossesses exposées à des médicaments antituberculeux pour permettre la surveillance des événements indésirables et pour fournir des données permettant d’informer les femmes enceintes lors des essais cliniques. Les femmes enceintes et post-partum devraient éligible à tous les essais de phase III s conçu pour le traitement de la tuberculose multirésistante à moins qu’il n’y ait une raison impérieuse d’exclusion; Les médicaments aminoglycosides, par exemple, doivent être exclus pendant la grossesse en raison de leur potentiel tératogène, mais cela ne devrait pas empêcher l’évaluation d’autres nouveaux agents prometteurs. III essais; ces données sont nécessaires pour éclairer les décisions concernant l’inclusion des femmes enceintes dans les essais cliniques ultérieurs. Des essais spécifiques de schémas thérapeutiques raccourcis pour l’ITL devraient être conçus pour les femmes enceintes afin de faciliter le traitement des schémas thérapeutiques et réduire le risque de progression de la tuberculose. Les études pharmacocinétiques ciblées chez les femmes enceintes et post-partum devraient être intégrées dans tous les essais pour fournir des données sur le dosage approprié des médicaments pendant la grossesse et après l’accouchement, lorsque les directives posologiques fondées sur des données probantes ne sont pas déjà disponibles et particulièrement lorsque la grossesse est probable. avoir un impact significatif sur la disposition des médicaments Un registre devrait être établi pour accumuler des données sur les résultats des grossesses exposées à des médicaments antituberculeux pour permettre la surveillance des événements indésirables et fournir des données pour informer les femmes enceintes des essais cliniques. Abréviations: LTBI, tuberculose latente infection; MDR, multirésistant aux médicaments; PK, pharmacokineticView LargeDepuis cet atelier, les chercheurs ont progressé dans le lancement de nouvelles études et la modification des études existantes pour aider à combler le manque de données pour la prise en charge de la tuberculose pendant la grossesse. l’inclusion des femmes enceintes et post-partum dans les essais sur la tuberculose nous permettra de fournir aux cliniciens et aux décideurs les preuves nécessaires pour optimiser leurs soins au niveau mondial

Tableau Essais cliniques en cours et prévus chez la femme enceinte En cours en octobre Étude de statut Étude de la population Population Promoteur Prévention IMPAACT P NCT Évaluation de l’innocuité du traitement préventif immédiat par isoniazide différée chez les femmes enceintes infectées par le VIH Résultats attendus chez les femmes enceintes séropositives sans actif Haïti, Inde, Afrique subsaharienne, Thaïlande NIH, IMPAACT IMPAACT Pa PK, tolérabilité et tolérance de la rifapentine et de l’isoniazide une fois par semaine chez les femmes enceintes et post-partum infectées par le VIH et séropositives au VIH et ayant une latence Infection tuberculeuse En cours de développement Femmes enceintes séropositives et séronégatives avec infection tuberculeuse latente ou exposition récente connue à la tuberculose pulmonaire NIH, IMPAACT IMPAACT / ACTG PHOENIxa Evaluation de l’efficacité du delamanide vs isonaïzide chez les personnes infectées et non infectées par le VIH exposées à la tuberculose multirésistante adulte hou voir les contacts de patients atteints de tuberculose multirésistante, avec inclusion possible de femmes post-partum NIH, IMPAACT, ACTG Traitement IMPAACT Ps NCT PK étude de médicaments antirétroviraux et de médicaments apparentés pendant et après la grossesse Résultats attendus; développement de femmes enceintes et post-partum infectées et non infectées par le VIH en traitement de première intention de la tuberculose; Femmes enceintes et post-partum infectées et non infectées par le VIH recevant un traitement contre la tuberculose multirésistante NIH, IMPAACT Etude d’état du régime d’étude Population Promoteur Prévention IMPAACT P NCT Evaluation de l’innocuité du traitement préventif immédiat par isoniazide différée chez les femmes enceintes infectées par le VIH Résultats escomptés chez les femmes séropositives Haïti, Inde, Afrique subsaharienne, Thaïlande NIH, IMPAACT IMPAACT Pa PK, tolérabilité et tolérance de la rifapentine et de l’isoniazide une fois par semaine chez les femmes enceintes infectées par le VIH et non infectées par le VIH et chez les femmes enceintes non infectées. Femmes enceintes ayant une infection tuberculeuse latente en cours de développement Femmes enceintes séropositives et séronégatives avec infection tuberculeuse latente ou exposition récente à la tuberculose pulmonaire NIH, IMPAACT IMPAACT / ACTG PHOENIxa Evaluation de l’efficacité du delamanide par rapport à l’isonazide chez les personnes infectées par le VIH et non infectées. En Deve Enfants et adultes contacts familiaux des patients atteints de tuberculose multirésistante, avec inclusion éventuelle de femmes post-partum NIH, IMPAACT, ACTG Traitement IMPAACT Ps NCT PK étude des médicaments antirétroviraux et des médicaments apparentés pendant et après la grossesse Résultats attendus; développement de femmes enceintes et post-partum infectées et non infectées par le VIH en traitement de première intention de la tuberculose; Femmes enceintes et postnatales infectées et non infectées par le VIH recevant un traitement contre la tuberculose multirésistante (NIH), IMPAACT Abréviations: ACTG, AIDS Clinical Trials Group; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IMPAACT, Réseau international d’essais cliniques sur le SIDA pédiatrique maternelle chez l’adolescent; MDR, multirésistant aux médicaments; NIH, National Institutes of Health; PHOENIX, Protéger les ménages exposés à un indice nouvellement diagnostiqué; PK, pharmacokinetica Données du site Web IMPAACT View Large

Remarques

Remerciements Nous remercions les personnes suivantes pour leur aide dans la planification et la conduite de l’atelier et / ou la rédaction du manuscrit: Sheryl Zwerski, Rahel Abebe, Arthur Stone et Josh Duberman. Contributions de l’autorité Tous les auteurs ont contribué aux préparations des pré-ateliers. ou ont assisté à des tables rondes ou ont été auteurs ou réviseurs de sections manuscrites AG et JSM cowrote la première ébauche du manuscrit et coauteurs assistés par HS, PJP et RB avec révisions ultérieures Tous les auteurs ont examiné et approuvé le manuscritDisclaimer Les opinions exprimées dans des documents ou des publications Les conférences parrainées par le DHHS ne reflètent pas nécessairement les politiques officielles du DHHS ou du DHHS individuel ou d’autres agences gouvernementales américaines, y compris les National Institutes of Health NIH, les Centers for Disease Control et Prevention, l’administration alimentaire et pharmaceutique le Département d’État des États-Unis ou l’Agence des États-Unis pour le développement international; Les opinions exprimées dans cet article sont les opinions personnelles des auteurs et ne peuvent pas être comprises ou citées comme étant faites au nom ou reflétant la position du Agence européenne des médicaments ou l’un de ses comités ou groupes de travailSupport financier Les auteurs remercient les personnes suivantes pour leur aide dans la planification et la conduite de l’atelier et / ou la rédaction du manuscrit: Sheryl Zwerski, Sarah Read, Larry Fox, Judi Miller, Ellen O’Gara, Tyseaia Squirewell McFarlane, Rahel Abebe, Brenda Collins, Andrea Williams et Josh Duberman Ce travail a été financé par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses NIAID / NIH Ce projet a également été financé en partie par des fonds fédéraux de le NIAID, NIH, ministère de la Santé et des Services sociaux, dans le cadre du contrat n ° HHSNCPotentiel de conflits d’intérêts JDA et VB sont des employés de INC Recherche, un organisme de recherche contractuelle qui effectue des études cliniques sous contrat avec des compagnies pharmaceutiques, incluant mais non limité aux évaluations des expositions fœtales pendant la grossesse aux médicaments et aux produits biologiques MM rapporte des frais personnels d’Abbott Laboratories et des frais personnels de Farmanguinhos / FIOCRUZ en dehors du travail soumis Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués