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Cholélithiase associée à l’atazanavir compliquée: un rapport sur 14 cas

Quatorze patients infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral à base d’ATV à base d’atazanavir ont développé une lithiase biliaire compliquée. ATV a été trouvé dans les calculs biliaires dans 8 des 11 cas: analyse spectrométrique infrarouge des calculs révélant que l’ATV représentait une médiane de 89%, 10% -100% de la composition totale du tartre Développement et prise en charge de la lithiase biliaire associée à l’ATV

Voir l’article majeur par Hamada et al sur les pages 1262-9Atazanavir ATV est l’un des inhibiteurs de protéase les plus utilisés PI pour le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine VIH Bien que l’hyperbilirubinémie est un effet secondaire courant, ses conséquences cliniques sont généralement limitées à l’ictère scléral léger La néphrolithiase et la lithiase biliaire n’ont pas été décrites dans les essais cliniques de phase III de l’ATV [1, 2]. Cependant, des études post-marketing ont révélé que l’ATV pouvait être responsable de néphrolithiase avec une incidence estimée de 73 cas par 1000 patients-années. Nous avons décrit 14 cas supplémentaires de cholélithiase compliquée chez des patients recevant un traitement ARV antirétroviral basé sur un ATV, dont 8 cas dans lesquels des concentrations significatives d’ATV ont été identifiées dans les calculs biliaires, en utilisant des infrarouges. analyse par spectrométrie

Méthodes

Le réseau COREVIH de Bretagne et de Normandie relie les hôpitaux et les professionnels impliqués dans la prise en charge des patients infectés par le VIH dans l’ouest de la France Au cours de la période 2006-2012, 5 000 patients infectés par le VIH ont été traités en moyenne par an et 20% recevaient un traitement antirétroviral fondé sur un ATV Données non publiées Des cas ont été identifiés grâce à des bases de données informatisées lorsqu’elles étaient disponibles, à travers des interviews de médecins COREVIH et à travers les registres informatisés des événements indésirables suspectés liés aux médicaments. critères: 1 ils ont reçu un diagnostic de cholécystite, cholangite ou pancréatite; 2 lithiase biliaire a été documentée par l’imagerie et / ou la chirurgie; Ils ont été traités avec un traitement antirétroviral basé sur un ATV en cas de diagnostic de cholélithiase compliquée. Les données ont été extraites de dossiers médicaux au moyen d’un questionnaire standardisé comprenant les comorbidités, le nombre de cellules CD4 nadir et les antirétroviraux. a été diagnostiqué: indice de masse corporelle IMC; défini par le poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres, la consommation d’alcool, la charge plasmatique de VIH, le temps écoulé depuis le début de l’ATV, les symptômes associés à la lithiase biliaire, les résultats des tests de la fonction hépatique, prise en charge des complications liées à la lithiase biliaire et résultats Pour 11 patients, un échantillon de calculs biliaires a été analysé par spectrométrie infrarouge [6] Les données sont exprimées en médiane

RÉSULTATS

Entre 2006 et 2012, 14 patients ont rempli les critères d’inclusion; Il y avait 12 hommes et 2 femmes Le nombre de cellules CD4 nadir médian était de 103 cellules / mm3, 12-433 cellules / mm3, et 4 patients avaient des centres pour le contrôle et la prévention des maladies C VIH / SIDA Sept patients étaient co-infectés par le VHC : 4 ont été traités avec succès et 3 avaient une réplication continue du VHC, dont 2 patients atteints de cirrhose et 1 avec hépatocarcinome Un patient avait eu une pancréatite aiguë liée à la didanosine 12 ans auparavant, et 3 patients avaient des antécédents de néphrolithiase induite par l’indinavir. -cholélithiase, âge médian des patients était de 48 ans, 36-82 ans infection par le VIH était connue pour une durée médiane de 175 ans, 2-25 ans Tous les patients avaient une charge virale plasmatique indétectable, et le nombre de cellules CD4 médian était de 585 cellules / mm3, 248-1678 cellules / mm3 L’IMC médian des patients était de 25, 17-35 Douze patients recevaient un régime ATV boosté par le ritonavir Au moment de l’extraction du calcul, la dose quotidienne d’ATV était 400 mg pour 1 patient, 300 mg pour 9, 200 mg pour 1 et 150 mg pour 3 ARV associés ont été emtricitabine-ténofovir chez 9 patients. Après diagnostic de la lithiase biliaire, les concentrations plasmatiques résiduelles de l’ATV, disponibles pour 3 patients, étaient comprises gamme thérapeutique Les symptômes liés à la chélithiase sont apparus après une durée médiane de 42 mois sous ARV, 1-90 mois Tous les patients ont présenté des douleurs abdominales Le taux médian de bilirubine était de 345 μmol / L, 7-180 μmol / L des complications associées à la lithiase biliaire: cholécystite chez 11 patients, cholangite chez 1 et pancréatite aiguë chez 4 patients. Trois patients ont eu une sphinctérotomie endoscopique et 13 ont subi une cholécystectomie laparoscopique. Des calculs ont été envoyés pour une analyse spectrométrique infrarouge dans 11 cas. de 8 patients, représentant 100% de la composition totale de calcul chez 4 patients médiane, 89% [intervalle, 10% -100%] macroscopique apparaissent Figure 1 Dans les 3 cas sans trace d’ATV, les calculs étaient plus petits et noirâtres, et la spectrométrie infrarouge donnait surtout du bilirubinate de calcium, comme observé dans la cholélithiase pigmentaire. Tous les patients ont survécu Pour 11 patients, l’ATV a été remplacé par un autre inhibiteur de l’intégrase pour 2, ou un inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidique pour 8 patients. 3 patients ont initialement continué à recevoir un ATV Aucune rechute de cholélithiase compliquée n’a été observée pendant la période d’étude. Néphrolithiase liée au VTT L’ATV représentait 100% de la composition du calcul, selon la spectrométrie infrarouge 11 mois après l’épisode de cholélithiase compliquée Un autre patient nécessitait une cholécystectomie 7 mois après l’arrêt de l’ATV suite à une douleur abdominale persistante: la spectrométrie infrarouge révélait que l’ATV représentait 78% de la composition totale du calcul

Figure 1View largeDownload slideA, Aspect morphologique externe de la lithiase biliaire induite par l’atazanavir B, Spectre infrarouge des calculs, révélant les pics caractéristiques de l’atazanavir 100% homologieFigure 1View largeDownload slideA, Aspect morphologique externe de la cholélithiase induite par l’atazanavir B, Spectre infrarouge des calculs, révélateur pics caractéristiques pour l’atazanavir 100% d’homologie

DISCUSSION

Cependant, l’implication directe de l’ATV dans les voies de la cholélithiase a été documentée chez 8 des 11 patients dont les calculs ont été analysés, avec une proportion médiane de ATV de 8% des hommes et 16% des femmes. 89% de la composition totale du calcul Comme mentionné précédemment, chez 1 patient, bien que le calcul ait été extrait 11 mois après l’arrêt de l’ATV, la spectrométrie infrarouge a révélé que l’ATV représentait 78% de la composition dans le cas de Courbon et al. ], une concentration élevée d’ATV a été trouvée dans la bile 1 an après l’arrêt de l’ATV Ces observations sont préoccupantes, suggérant que la lithiase biliaire liée aux ATV peut durer longtemps.La cholélithiase induite par les médicaments peut se produire par 2 mécanismes [8] bile peut conduire à la constitution de calculs composés de la drogue plus d’autres composants biliaires, comme documenté pour la lithiase biliaire liée à la ceftriaxone Deuxièmement, le médicament peut induire une augmentation de la Par exemple, les fibrates peuvent induire une cholélithiase par augmentation de la sécrétion biliaire du cholestérol. Le pourcentage élevé d’ATV trouvé dans les calculs de notre étude, incluant 4 cas dans lesquels l’ATV était le seul composant identifié, La concentration normale et la solubilité de l’ATV dans la bile sont inconnues. Le pH biliaire, généralement> 65, peut prédisposer à la cristallisation de l’ATV. Indinavir, un autre Comme l’indinavir, l’ATV est un inhibiteur de l’enzyme conjuguant la bilirubine, l’uridine diphosphate, la glucuronyl transférase 1A1 UGT1A1, responsable d’une hyperbilirubinémie modérée et habituellement asymptomatique. Cette hyperbilirubinémie chronique peut être augmentée chez les sujets atteints de cholédithiase. un polymorphisme génétique UGT1A1 comme dans le syndrome de Gilbert, à cause du genot ype UGT1A1 * 28, associée à une activité enzymatique UGT1A1 réduite constitutionnellement [11] Notre étude n’a pas été conçue pour identifier les facteurs de risque de lithiase biliaire induite par l’ATV. La précipitation biliaire de l’ATV pourrait être augmentée par une augmentation des concentrations plasmatiques d’ATV. dans le foie, la maladie hépatique en phase terminale est associée à une augmentation de la concentration en ATV dans le plasma et peut contribuer à la précipitation biliaire du médicament. De même, l’association du ritonavir, un inhibiteur du CYP3A4 augmentant les taux plasmatiques d’ATV, peut contribuer au risque biliaire. Précipitation Dans notre étude, la plupart des patients ont été traités avec un IP boosté par le ritonavir, comme recommandé. En outre, 6 des 8 patients avec une lithiase ventriculaire liée au VTT ont été co-infectés par le VHC, ce qui est supérieur à la prévalence moyenne de la co-infection par le VHC. le réseau COREVIH de Bretagne et de Normandie Cependant, la taille limitée de l’échantillon ne permet pas de conclure sur l’impact du VHC sur Enfin, une imprégnation biliaire prolongée par ATV peut être nécessaire pour la formation de tartre, comme suggéré par la durée médiane de 485 mois entre l’introduction de l’ATV et les premiers symptômes de lithiase biliaire dans notre étude 5 ans dans le cas rapporté par Courbon et al [5] Ceci pourrait expliquer pourquoi la cholélithiase associée à l’ATV n’a pas pu être identifiée au cours des études de phase III et n’a été signalée que récemment, 6 ans après l’introduction de l’ATV dans notre arsenal thérapeutique. Cependant, dans le cas rapporté par Jacques [4], la durée de l’utilisation du VTT était seulement de 6 semaines avant que la lithiase ventriculaire soit documentée, et la durée de l’ATV était encore plus courte chez l’un de nos patients. Quelles devraient être les conséquences de la sensibilisation accrue à cet événement indésirable potentiellement mortel? a souligné que l’incidence de la lithiase bovine associée à l’ATV n’est probablement pas élevée, au moins pendant les premières années d’utilisation de l’ATV. L’étude n’a pas été conçue pour calculer l’incidence, car elle reposait sur la recherche passive de cas, les 14 cas de cholélithiase compliquée observés au cours de la période d’étude de 6 ans dans une population de 5000 patients infectés par le VIH dont environ 20% Par conséquent, le dépistage échographique systématique de la lithiase biliaire chez tous les patients traités par ATV ne serait probablement pas rentable et pourrait entraîner des changements de traitement inutiles chez les patients asymptomatiques. Cependant, une meilleure connaissance de cet événement indésirable est nécessaire pour 2 patients. raisons: 1 les médecins et les patients doivent être conscients que les patients traités par ATV présentant des symptômes compatibles avec la lithiase biliaire doivent être étudiés en utilisant des tests de la fonction hépatique, la mesure du taux de lipase sérique et l’échographie hépatobiliaire; et 2 études prospectives systématiques à long terme chez des patients traités par ATV sont nécessaires pour mieux évaluer l’incidence et les facteurs de risque d’une lithiase biliaire compliquée

Remarques

Remerciements Nous sommes redevables aux patients qui ont participé à l’étude, aux équipes multidisciplinaires qui s’occupent d’eux, aux assistants de recherche COREVIH qui ont rempli les questionnaires et à Felicity Kelliher pour l’assistance éditorialeContrats d’intérêts potentiels CA a siégé au conseil d’administration de Bristol-Myers Squibb, Viiv Healthcare, et Gilead Science et a reçu un paiement pour des conférences de Viiv Healthcare PT a siégé au conseil d’administration de Bristol-Myers Squibb et Janssen et a reçu un paiement pour des conférences de Viiv Healthcare, Bristol-Myers Squibb et Janssen. signaler aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués