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Immunogénicité Comparative à Long Terme Des Vaccins Conjugués Protéiques Et Polysaccharidiques Libres Pneumococciques Dans La Maladie Pulmonaire Obstructive Chronique

Contexte Bien que le vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valent PPSV23 protège contre la maladie invasive chez les jeunes personnes en bonne santé, des essais contrôlés randomisés dans la bronchopneumopathie chronique obstructive n’ont démontré aucun bénéfice dans la population en intention de traiter Nous avons précédemment signalé que la diphtérie 7-valent Vaccin polysaccharidique antipneumococcique conjugué PCV7 est sûr et induit un taux d’anticorps IgG et d’anticorps fonctionnels plus élevés que le PPSV23 spécifique au sérotype 1 mois après la vaccination. Nous avons supposé que ces avantages persisteraient à 1 et 2 ans. Méthodes: Cent quatre-vingt-un patients atteints de BPCO modérée à sévère randomisé pour recevoir PPSV23 n = 90 ou PCV7 10 mL; n = 91 Nous avons mesuré les IgG par dosage immuno-enzymatique et évalué l’activité des anticorps fonctionnels par un test d’opsonophagocytose standardisé, rapporté comme indice de destruction OPK Nous avons déterminé les différences d’IgG et d’OPK entre les groupes vaccinaux à 1 et 2 ansRésultats relatifs à PPSV23, induit par PCV7 Cette réponse était statistiquement plus élevée pour 5 des 7 sérotypes à 1 an et 4 sur 7 à 2 ans. Des différences comparables d’IgG ont été observées, mais étaient moins souvent statistiquement significatives. Presque 50% des individus n’avaient jamais été vaccinés. Aucune différence dans la fréquence des exacerbations aiguës, pneumonie ou hospitalisation n’a été observée. Conclusions: PCV7 induit une réponse anticorps plus fonctionnelle que le PPSV23 chez les patients atteints de BPCO qui persiste 2 ans après la vaccination Cette réponse fonctionnelle supérieure favorise le test de conjugaison te vaccination dans des études examinant les points cliniques cliniques Enregistrement des essais cliniques: NCT00457977

Streptococcus pneumoniae est une cause majeure de pneumonie, d’hospitalisation et de mortalité et touche de manière disproportionnée les personnes souffrant de maladies concomitantes, comme la bronchopneumopathie chronique obstructive [1]. Jusqu’à récemment, le seul vaccin antipneumococcique approuvé aux États-Unis et en Europe était utilisé. le vaccin polysaccharidique pneumococcique 23-valent PPSV23 [2] Bien que PPSV23 offre une protection partielle contre la maladie invasive pneumococcique chez les jeunes patients en bonne santé, il semble avoir un impact limité sur ce risque chez les patients âgés et ceux ayant des problèmes médicaux sous-jacents. le bénéfice du PPSV23 sur l’incidence de la pneumonie non bactériémique n’a pas été clairement démontré [2, 4], et aucun essai contrôlé randomisé du vaccin chez les patients atteints de MPOC n’a montré une réduction des résultats cliniques dans la population en intention de traiter [5] -9] Bien que des études observationnelles suggèrent que PPSV23 offre une certaine protection contre l’infection pneumococcique chez les patients Les vaccins antipneumococciques conjugués aux protéines lient l’antigène polysaccharidique à un vecteur protéique non toxique, augmentant ainsi son immunogénicité [11] Les vaccins conjugués ont été développés pour les jeunes enfants [11]. Le vaccin antipneumococcique conjugué 7-valent diphtérie-protéine PCV7 induit une réponse immunitaire puissante chez les enfants, et les essais randomisés ont révélé des réductions de l’otite et des maladies invasives dans cette population [12] Depuis l’introduction de PCV7 dans Aux États-Unis, en 2000, les taux de pneumococcies invasives ont nettement diminué [13]. En 2011, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé un vaccin antipneumococcique conjugué de sérotype 13-valent PCV13 destiné aux enfants [2] et plus récemment apparié. la Commission européenne en étendant cette approbation aux adultes âgés de plus de 50 ans sur la base d’études suggérées La réponse immunitaire aux vaccins conjugués peut être supérieure à la réponse au PPSV23 [11, 14, 15] Chez les 120 premiers patients atteints de BPCO recrutés pour cet essai, nous avons précédemment rapporté que le VPC7 était de 10 mL, soit deux fois la dose pédiatrique. de 0,5 mL est aussi sûr que le PPSV23 et induit une réponse immunitaire supérieure 1 mois après la vaccination, évaluée par l’IgG spécifique au sérotype et par l’opsonophagocytose des anticorps fonctionnels OPK [16] Bien que la supériorité à court terme des vaccins antipneumococciques conjugués n’ait pas été Des résultats constants dans des études chez l’adulte [11], nos données suggèrent qu’il pourrait y avoir des avantages chez les patients atteints de BPCO. Des données définitives sur l’efficacité relative des vaccins antipneumococciques proviendraient d’essais randomisés utilisant des critères cliniques. Cependant, de telles études sont difficiles à réaliser en raison de problèmes. avec la détection précise de l’infection pneumococcique et les questions éthiques avec l’inclusion d’un bras de contrôle de placebo, ensemble nécessitant un très grand échantillon si [10] Les IgG et les OPK spécifiques au sérotype sont les meilleurs marqueurs de substitution de l’efficacité vaccinale chez l’adulte [17, 18] Les données sur l’immunogénicité à long terme du PPSV23 et du PCV7 sont limitées chez les adultes en bonne santé [14, 15], et aucun n’est disponible chez les patients atteints de MPOC Ici, nous rapportons les données d’immunogénicité comparatives sur 1 et 2 ans pour l’ensemble de la population de patients atteints de BPCO modérée à sévère n = 181 qui ont été randomisés pour recevoir PCV7 10 mL ou PPSV23

Méthodes

Détail supplémentaire est disponible dans le supplément en ligne

Conception d’étude, randomisation et masquage

Nous avons réalisé un essai ouvert randomisé comparant l’innocuité et l’immunogénicité du PCV7 10 mL avec ceux du PPSV23 chez 181 patients atteints de MPOC. L’étude a été menée par les 10 centres participant au Réseau de recherche clinique sur la MPOC du Cœur, poumon et sang. CCRN L’étude a été approuvée par les commissions d’examen des établissements du centre participant et la FDA en vertu d’une approbation de drogue nouvelle expérimentale. L’étude a été enregistrée en ligne NCT00457977 et achevée en mai 2011

Population étudiée

Les critères détaillés d’inclusion et d’exclusion sont publiés ailleurs [16] Les participants étaient des hommes et des femmes âgés de 40 ans et plus ayant un taux de tabagisme ≥ 10 et un diagnostic clinique de MPOC modérée à très sévère selon le volume expiratoire post-bronchodilatateur. [VEMS] / capacité vitale forcée [CVF] <70% et VEM1 <70% prédits Les personnes étaient éligibles si elles n'avaient jamais reçu PPSV23 ou si elle avait été administrée> 5 ans avant la randomisation Chaque fois que possible, le reçu et la date du Les critères d’exclusion incluaient le diagnostic d’asthme, l’utilisation de médicaments immunosuppresseurs autres que les corticostéroïdes systémiques et inhalés, la présence de conditions connues pour altérer la réponse au vaccin antipneumococcique et toute maladie au cours du mois précédant l’inscription nécessitant des antibiotiques et / ou ou stéroïdes systémiques L’inscription et la disposition des participants sont illustrées à la figure 1.

Figure 1View largeTélécharger la diapositiveConsort diagramme du recrutement et de la disposition des participants Abréviations: PCV7, vaccin antipneumococcique conjugué à la protéine 7-valent diphtérie-60; PPSV23, vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valentFigure 1View largeDownload slide Diagramme CONSORT du recrutement et de la disposition des participants Abréviations: PCV7, vaccin antipneumococcique conjugué à la protéine 7-valent diphtérie-60; PPSV23, vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valent

Vaccins et administration

Chaque dose de 10 mL de PCV7 contenait 4 μg du polysaccharide capsulaire des sérotypes 4, 9V, 14, 18C, 19F et 23F et 8 μg du sérotype 6B lié de manière covalente à un total de 40 μg de CRM197, une protéine diphtérique non toxique. -mL dose de PCV7 contenait également 0250 mg de phosphate d’aluminium PPSV23 a été injecté dans le volume approuvé de 05 mL et contenait 25 μg du polysaccharide capsulaire de chacun des 23 sérotypes inclus et 025% de phénols Vaccinations ont été administrés en une seule injection deltoïde intramusculaire avec une aiguille de 1 pouce

Test sérologique

Des échantillons de sang ont été prélevés immédiatement avant et 1 mois, 1 an et 2 ans après la vaccination et expédiés à l’Université d’Alabama à Birmingham pour des tests sérologiques. La capacité de chaque sérum à opsoniser S pneumoniae pour ingestion et destruction par les phagocytes a été déterminée par incubation des bactéries dans le sérum et exposition in vitro aux cellules HL-60 et au complément [19] Les résultats sont rapportés comme OPK, représentant l’inverse de la dilution sérique interpolée qui a conduit à 50% d’absorption et de destruction des pneumocoques. les sérotypes ont également été mesurés à l’aide d’un protocole de dosage immuno-enzymatique recommandé par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) wwwvaccineuabedu

Statistiques

IgG et OPK ont été transformés en utilisant des logarithmes naturels pour expliquer leurs distributions asymétriques et signalés comme moyens géométriques. Des tests t non appariés ont été utilisés pour comparer les IgG et les OPK de base et postvaccination. Les données décrivant les réponses PCV7 et PPSV23 chez des patients âgés en bonne santé ont été utilisées pour déterminer une taille d’échantillon de 180 participants, fournissant une puissance> 90% pour détecter une différence statistiquement significative d’OPK à 1 an entre les 2 groupes d’étude pour chaque critère principal de sérotype [20] Les proportions de participants signalant une pneumonie, une exacerbation aiguë ou une hospitalisation ou qui sont morts pendant le suivi ont été comparés en utilisant le test exact de Fisher. Le temps jusqu’à la première exacerbation a également été comparé entre les groupes avec un modèle de risque proportionnel de Cox. Les valeurs de P ont été considérées comme statistiquement significatives.

RÉSULTATS

Du 9 avril 2007 au 7 mai 2009, nous avons randomisé 181 participants. 76 autres participants ont signé un consentement éclairé mais ont été exclus avant l’administration du vaccin, principalement parce qu’ils ne répondaient pas aux critères spirométriques. Figure 1 Les caractéristiques de base de l’étude étaient similaires à Tableau 1 Les participants présentaient une MPOC significative, comme en témoignent la fonction pulmonaire moyenne VEMS 45% prédite, les épisodes d’exacerbation et d’hospitalisation au cours de l’année précédente, l’utilisation fréquente de stéroïdes inhalés 65 %, et proportion sur l’oxygène supplémentaire 28%

Tableau 1 Caractéristiques du patient Caractéristique PCV7 N = 91 PPSV23 N = 90 Valeur p Âge, années 63 ± 9 64 ± 10 56 Homme, n,% 59 65 52 58 36 Caucasien,% 70 77 71 79 86 VEMS, L 133 ± 053 127 ± 050 37 VEMS,% prévu 449 ± 15 448 ± 15 96 CVF 291 ± 085 286 ± 10 73 VEMS / CVF 046 ± 013 045 ± 012 66 Consommation d’oxygène, n% 21 23 29 32 19 Utilisation de corticostéroïdes inhalés, n% 60 66 58 64 88 Paquet-Années de tabagisme 52 ± 28 55 ± 27 48 Fumeur actuel, n% 33 36 32 36 10 Maladie co-morbide, n% Maladie coronarienne 22 24 19 21 72 Insuffisance cardiaque congestive 3 3 5 6 50 Accident vasculaire cérébral 3 3 7 8 21 Diabète sucré 8 9 7 8 10 Malignité antérieure 9 10 12 13 50 Anémie 12 13 5 6 12 Antécédents de pneumonie, n% 44 48 45 50 88 Exacerbation Antécédents Année d’inscription Hospitalisation ou visite d’urgence imprévue, n% 18 20 11 12 22 Nombre d’hospitalisations ou de visites non planifiées à l’urgence au cours de l’année précédente h 12 ± 09 12 ± 06 90 Stéroïdes systémiques et / ou antibiotiques reçus, n% 38 42 34 38 65 Nombre de cycles de stéroïdes systémiques et / ou d’antibiotiques au cours de l’année précédente pour ceux qui ont suivi des cours 19 ± 16 16 ± 10 28 Vaccin naïf, n% 45 49 42 47 77 Années écoulées depuis la dernière vaccination 76 ± 27 84 ± 35 19 Caractéristique PCV7 N = 91 PPSV23 N = 90 Valeur p Âge, années 63 ± 9 64 ± 10 56 Homme, n,% 59 65 52 58 36 Caucasien,% 70 77 71 79 86 VEMS, L 133 ± 053 127 ± 050 37 VEMS,% prédit 449 ± 15 448 ± 15 96 CVF 291 ± 085 286 ± 10 73 VEMS / CVF 046 ± 013 045 ± 012 66 Utilisation d’oxygène , n% 21 23 29 32 19 Utilisation de corticostéroïdes inhalés, n% 60 66 58 64 88 Paquet-Années fumeurs 52 ± 28 55 ± 27 48 Fumeur actuel, n% 33 36 32 36 10 Maladie co-morbide, n% Maladie coronarienne 22 24 19 21 72 Insuffisance cardiaque congestive 3 3 5 6 50 Accident vasculaire cérébral 3 3 7 8 21 Diabète sucré 8 9 7 8 10 Antérieur Malignité 9 10 12 13 50 Anémie 12 13 5 6 12 Précédente Pneumonie, n% 44 48 45 50 88 Exacerbation Antécédents Année d’inscription Hospitalisation ou visite d’urgence imprévue, n% 18 20 11 12 22 Nombre d’hospitalisations ou visites non programmées à l’urgence par le passé année pour ceux qui en ont 12 ± 09 12 ± 06 90 Stéroïdes systémiques et / ou antibiotiques reçus, n% 38 42 34 38 65 Nombre de cycles de stéroïdes systémiques et / ou d’antibiotiques au cours de l’année précédente pour ceux ayant des cours 19 ± 16 16 ± 10 28 Vaccin naïf, n% 45 49 42 47 77 Années écoulées depuis la dernière vaccination 76 ± 27 84 ± 35 19 Les résultats sont en moyenne ± écart-type, sauf indication contraireAbbreviations: ED, service d’urgence; FEV1, volume expiratoire forcé; CVF, capacité vitale forcée; L, litres; PCV7, vaccin polysaccharidique antipneumococcique conjugué à la diphtérie 7-valent; PPSV23, vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valent View LargeAlmost 50% des participants ont rapporté des antécédents de pneumonie, et une proportion similaire était un vaccin naïf malgré la réunion d’au moins 1 BPCO et ≤3 ans,> 65 ans; antécédents de pneumonie Centres de contrôle et de prévention des maladies Critères CDC pour PPSV23 Les participants qui avaient déjà été vaccinés avec le PPSV23 étaient plus âgés que ceux qui n’avaient jamais reçu le vaccin 67 contre 60 ans; P & lt; 001 En outre, ils étaient plus souvent blancs 88% vs 67%; P & lt; 001, avait une limitation de débit d’air plus sévère FEV1 41% contre 48% prévu; P = 002, oxygène plus fréquemment utilisé 43% vs 12%; P & lt; 001, et plus souvent rapporté des antécédents de pneumonie 60% vs 38%; P = 005 Les résultats des tests initiaux ont montré que les taux d’IgG étaient généralement similaires dans les groupes vaccinés et non vaccinés. Tableau 2, bien que les titres étaient significativement plus élevés pour les sérotypes 18C et 23F pour 4, 18C, 19F et 23F

Tableau 2 Indice de destruction de l’immunoglobuline G et de l’opsophagocytose spécifiques au sérotype chez les participants naïfs au vaccin et précédemment vaccinés IgG OPK sérotype naïf N = 86 précédemment vaccinés N = 93 P valeur naïve N = 86 précédemment vaccinés N = 93 valeur P 4 025 019-032 033 026-043 11 714 495-1031 1853 1217-2821 & l 001 6B 094 075-117 086 070-106 60 3347 1988-5634 4904 3238-7427 25 9V 070 054-092 091 072-116 15 255 1553-4187 447 2777-7196 11 14 205 146-288 314 225-438 078 9811 5195-18527 16178 9115-28713 25 18C 084 064-110 144 106-196 009 2826 1767-4520 6217 3701-10444 027 19F 322 262-396 299 245- 367 61 868 559-1348 2563 1542-4257 002 23F 051 040-066 083 063-109 010 794 510-1235 2621 1669-4114 & lt; 001 IgG OPK sérotype naïf N = 86 précédemment vacciné N = 93 P valeur naïve N = 86 Vacciné précédemment N = 93 P valeur 4 025 019-03 2 033 026-043 11 714 495-1031 1853 1217-2821 & lt; 001 6B 094 075-117 086 070-106 60 3347 1988-5634 4904 3238-7427 25 9V 070 054-092 091 072-116 15 255 1553-4187 447 2777-7196 11 14 205 146-288 314 225-438 078 9811 5195-18527 16178 9115-28713 25 18C 084 064-110 144 106-196 009 2826 1767-4520 6217 3701-10444 027 19F 322 262-396 299 245 -367 61 868 559-1348 2563 1542-4257 002 23F 051 040-066 083 063-109 010 794 510-1235 2621 1669-4114 & lt; 001 Les valeurs sont représentées par la moyenne géométrique et l’intervalle de confiance à 95%. Différences significatives entre les groupes en grasAbbreviations: IgG, immunoglobuline G; OPK, index de destruction d’opsonophagocytoseVoir GrandLes visites de suivi avec la collection d’échantillons de sérum et de questionnaires ont été accomplies dans 175 97%, 145 81%, et 128 71% participants à 1 mois, 1 an et 2 ans, respectivement. [16], les valeurs de l’OPK étaient plus élevées au 1 mois après le vaccin qu’à l’inclusion dans les deux groupes pour tous les sérotypes P & lt; 001, alors que le PCV7 a induit une réponse plus importante que le PPSV23 pour 6 des 7 sérotypes statistiquement supérieurs dans 5; Figure 2 Des résultats similaires ont été observés lorsque les rapports entre 1 mois et l’OPK de référence ont été comparés

Diapositives de l’indice OPO moyen d’opsonophagocytose entre le vaccin antipneumococcique conjugué à la protéine 7-valent diphtérie-60 PCV7 et le vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valent PPSV23 pour chaque sérotype à 1 mois, 1 an et 2 ans Le PCV7 a provoqué Réponse OPK dans 6 des 7 sérotypes à tous les trois points de temps qui était statistiquement plus élevé * dans 5 sérotypes à 1 mois et 12 mois et 4 sérotypes à 24 mois Les barres d’erreur indiquent 95% d’intervalle de confiance À 1 an, l’OPK observé pour le sérotype 4: 268 contre 618, P = 0002; sérotype 9V: 444 contre 142, P = 0016; sérotype 14: 1801 contre 839, P = 0279; sérotype 18C: 665 contre 284, P = 0091; et sérotype 23F: 407 vs 478, P ≤ 0001 À 2 ans, une OPK statistiquement plus élevée a été observée pour le sérotype 4: 237 contre 691, P = 0032; sérotype 14: 1255 contre 594, P = 0319; sérotype 18C: 540 contre 268, P = 0446; et sérotype 23F: 266 vs 40, P <0001] Abréviations: OPK, indice de suppression de l'opsonophagocytose; PCV7, vaccin antipneumococcique conjugué à la protéine 7-valent diphtérie-60; PPSV23, vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valentFigure 2View largeDownload slideRatios de l'indice de destruction moyen de l'opsonophagocytose OPK entre le vaccin antipneumococcique conjugué à la protéine 7-valent diphtérie-60 PCV7 et le vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valent PPSV23 pour chaque sérotype à 1 mois, 1 an, et 2 ans PCV7 ont provoqué une plus grande réponse OPK dans 6 des 7 sérotypes à tous les trois points de temps qui étaient statistiquement plus élevés * dans 5 serotypes à 1 mois et 12 mois et 4 sérotypes à 24 mois l'OPK statistiquement plus élevée pour PCV7 a été observée pour le sérotype 4: 268 vs 618, P = 0002; sérotype 9V: 444 contre 142, P = 0016; sérotype 14: 1801 contre 839, P = 0279; sérotype 18C: 665 contre 284, P = 0091; et sérotype 23F: 407 vs 478, P ≤ 0001 À 2 ans, une OPK statistiquement plus élevée a été observée pour le sérotype 4: 237 contre 691, P = 0032; sérotype 14: 1255 contre 594, P = 0319; sérotype 18C: 540 contre 268, P = 0446; et sérotype 23F: 266 vs 40, P <0001] Abréviations: OPK, indice de suppression de l'opsonophagocytose; PCV7, vaccin antipneumococcique conjugué à la protéine 7-valent diphtérie-60; PPSV23, vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valentOPK a diminué au cours des 23 mois suivants dans les deux groupes vaccinaux mais reste significativement supérieur à la base pour tous les sérotypes La modélisation multivariée révèle que le taux de diminution de l'OPK n'est pas influencé par l'âge, la race, le VEMS, Voir le Supplément en ligne. L'OPK était plus élevée après le PCV7 qu'après le PPSV23 à 1 et 2 ans pour 6 des 7 sérotypes sauf 19F Cette différence était statistiquement significative pour 5 des 7 sérotypes à 1 an 4, 9V, 14 , 18C et 23F et numériquement plus élevés pour le sérotype 6B 476 vs 229; P = 0526 OPK au sérotype 19F était plus élevé après PPSV23, bien que la différence n'était pas statistiquement significative 116 vs 868; P = 47 PCV7 a provoqué une réponse OPK statistiquement supérieure pour 4 des 7 sérotypes à 2 ans 4, 14, 18C et 23F, et ceci était numériquement plus élevé pour le sérotype 9V 433 vs 219; P = 08 L'OPK spécifique au sérotype pour les participants naïfs et non vaccinés est présentée dans l'annexe en ligne. Les deux vaccins ont entraîné des augmentations significatives P & lt; 001 en postvaccination Niveaux d'IgG pour tous les sérotypes Tableau 3 Similaire aux résultats OPK, les taux d'IgG spécifiques au sérotype à 1 mois étaient supérieurs après le PCV7 pour tous les sérotypes et étaient statistiquement plus élevés en 4 4, 9V, 18C et 23F. une réponse supérieure persistait dans tous les sérotypes et était statistiquement plus élevée dans les 3 4, 18C et 23F les taux d'IgG restaient supérieurs aux niveaux de base à 2 ans dans les deux groupes, et la réponse PCV7 restait supérieure à celle du PPSV23 pour 6 des 7 sérotypes, bien que statistiquement plus élevé que dans un 23F Les taux d'IgG spécifiques au sérotype pour les participants naïfs et vaccinés sont présentés dans le Supplément en ligne

Tableau 3Baseline et postvaccination Moyenne géométrique des taux d’anticorps spécifiques au sérotype Immunoglobuline G Baseline 95% CI 1 Mo IC 95% 1 O IC 95% 2 Y IC 95% Sérotype PCV7 N = 91 PPSV23 N = 88 PCV7 N = 87 PPSV23 N = 88 PCV7 N = 76 PPSV23 N = 69 PCV7 N = 66 PPSV23 N = 62 4 028 21-37 030 23-38 195 139-273 074 54-101 070 50-97 043 31-60 053 38-75 045 32-65 6B 090 72-113 089 73-109 319 235-434 226 165-309 177 129-242 132 102-172 133 95-185 127 95-169 9V 078 60-101 083 64-107 487 364-650 272 198-372 215 159 -291 153 111-209 165 122-224 137 98-190 14 253 177-361 259 187-357 1573 1125-2200 1080 747-1561 747 515-1084 576 397-835 568 375-858 482 338-688 18C 107 78 -146 116 88-153 965 722-1289 425 311-582 374 278-503 225 159-319 277 205-374 194 138-272 19F 301 245-370 320 262-391 754 576-985 679 527-876 432 337- 552 425 326-553 368 274-494 385 290-511 23F 074 56-98 058 45-75 776 549-1097 188 129-273 273 194-384 112 80-155 199 138-286 100 72-139 Ligne de base 95% CI 1 Mo 95% CI 1 Y 95% CI 2 Y 95% CI Sérotype PCV7 N = 91 PPSV23 N = 88 PCV7 N = 87 PPSV23 N = 88 PCV7 N = 76 PPSV23 N = 69 PCV7 N = 66 PPSV23 N = 62 4 028 21-37 030 23 -38 195 139-273 074 54-101 070 50-97 043 31-60 053 38-75 045 32-65 6B 090 72-113 089 73-109 319 235-434 226 165-309 177 129-242 132 102- 172 133 95-185 127 95-169 9V 078 60-101 083 64-107 487 364-650 272 198-372 215 159-291 153 111-209 165 122-224 137 98-190 14 253 177-361 259 187- 357 1573 1125-2200 1080 747-1561 747 515-1084 576 397-835 568 375-858 482 338-688 18C 107 78-146 116 88-153 965 722-1289 425 311-582 374 278-503 225 159-319 277 205-374 194 138-272 19F 301 245-370 320 262-391 754 576-985 679 527-876 432 337-552 425 326-553 368 274-494 385 290-511 23F 074 56-98 058 45-75 776 549-1097 188 129-273 273 194-384 112 80-155 199 138-286 100 72-139 Abréviations: IC, intervalle de confiance; PCV7, vaccin antipneumococcique conjugué à la protéine 7-valent diphtérie-60; Le vaccin PPSV23, vaccin polysaccharidique pneumococcique 23-valentValues ​​sont montrés en tant que moyenne géométrique et intervalle de confiance à 95% Les différences statistiquement significatives entre le vaccin antipneumococcique 7-valent diphtérie-60 et le vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valent sont indiquées dans boldView Large détecter les différences entre les groupes dans les résultats cliniques, et aucun n’a été observé dans la fréquence de l’infection respiratoire, l’hospitalisation ou la mort Tableau 4, il n’y avait pas non plus de différence de hazard ratio, 091; P = 66 au moment de la première exacerbation de la BPCO Figure 3

Tableau 4 Fréquence des événements respiratoires et cardiaques majeurs, hospitalisation et décès PCV7 N = 91 PPSV23 N = 90 Exacerbations aiguës 0 46 45 1 16 21 2 15 12 3 4 4 ≥4 7 6 Nombre total d’exacerbations 93 93 Participants exacerbés 42 43 Pneumonie 0 81 80 1 9 9 2 1 0 3 0 1 Nombre total de pneumonies 11 12 Participants atteints de pneumonie 10 10 Hospitalisations – toute cause 0 65 66 1 11 16 2 12 4 3 1 2 4 1 0 5 1 2 Nombre total des hospitalisations 47 40 Total des participants hospitalisés 26 24 Décès 4 7 Événement PCV7 N = 91 PPSV23 N = 90 Exacerbations aiguës 0 46 45 1 16 21 2 15 12 3 4 4 ≥4 7 6 Nombre total d’exacerbations 93 93 Participants exacerbés 42 43 Pneumonie 0 81 80 1 9 9 2 1 0 3 0 1 Nombre total de pneumonies 11 12 Participants atteints de pneumonie 10 10 Hospitalisations – toute cause 0 65 66 1 11 16 2 12 4 3 1 2 4 1 0 5 1 2 Nombre total d’hospitalisations 47 40 Nombre total de participants hospitalisés 26 24 Décès 4 7 Abréviations: PCV7, vaccin antipneumococcique conjugué à la diphtérie-60 protéine-60 ; PPSV23, vaccin polysaccharidique pneumococcique 23-valentVoir en grand

Figure 3Voir grand modèle de risque proportionnel slideCox ajusté pour l’âge de base, le sexe, le volume expiratoire maximal 1% prévu et le statut tabagique de référence, indiquant le délai avant la première exacerbation aiguë dans les 2 groupes vaccinaux Aucune différence entre les pneumocoques conjugués 7-valent diphtérie-60 vaccin et vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valent a été observé rapport de risque, 091; P = 66 Abréviations: MPOC, maladie pulmonaire obstructive chronique; PCV7, vaccin antipneumococcique conjugué à la protéine 7-valent diphtérie-60; PPSV23, vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valentFigure 3View largeTélécharger slideCox modèle de risque proportionnel ajusté pour l’âge de référence, le sexe, le volume expiratoire maximal 1% prévu et le statut tabagique de référence, indiquant le délai avant la première exacerbation aiguë dans les 2 groupes vaccinaux. le vaccin antipneumococcique conjugué à la protéine valent diphtérie-60 et le vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valent ont été observés dans le rapport de risque, 091; P = 66 Abréviations: MPOC, maladie pulmonaire obstructive chronique; PCV7, vaccin antipneumococcique conjugué à la protéine 7-valent diphtérie-60; PPSV23, vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valent

DISCUSSION

oreilles [23, 25, 26] Malgré cette persistance immunitaire et certaines preuves que les personnes âgées peuvent répondre adéquatement à la vaccination répétée contre le PPSV23, nous avons précédemment rapporté qu’un âge plus avancé et une vaccination antérieure étaient associés à une réponse vaccinale atténuée d’un mois [16] montrant que ni l’un ni l’autre de ces facteurs, ni la fonction pulmonaire, la race ou le tabagisme n’influent sur le taux de diminution de l’OPK, l’importance du pic initial est le principal facteur de persistance immunitaire à long terme. Les directives actuelles des CDC recommandent PPSV23 pour les personnes atteintes de maladie et pour tous les fumeurs, et les taux d’anticorps fonctionnels après la vaccination sont souvent de courte durée, la question de la revaccination est d’importance majeure. Une stratégie préventive utilisant la vaccination conjuguée répétée pourrait offrir avantages basés sur la réponse immunitaire plus grande et des preuves émergentes que ces vaccins sont moins susceptibles d’induire imm Une hyporéactivité [11] Plusieurs études dont la nôtre [20, 27] ont démontré que le PCV7 n’offrait aucun avantage sur le PPSV23 pour le sérotype 19F, soulignant que la conjugaison protéique des antigènes polysaccharidiques n’assurait pas une immunogénicité supérieure aux autres sérotypes inclus dans les vaccins conjugués développés. A noter que les anticorps dirigés contre le sérotype 19F ne présentent pas de réactions croisées avec le sérotype 19A, qui est fréquemment résistant aux antibiotiques et est apparu comme une cause importante de maladie invasive depuis l’introduction du PCV7 [28] PCV13 contiendra ce sérotype de remplacement et peut offrir une certaine protection [2], mais l’efficacité à long terme de tout vaccin spécifique au sérotype peut être limitée par l’émergence d’infections causées par des sérotypes qu’elle ne contient pas. Notre population fournit un nouvel éclairage sur l’utilité du PPSV23 aux États-Unis. États Tous les patients de l’essai satisfaisaient aux critères actuels du CDC pour la vaccination avec PPS V23 sur la base de leur diagnostic de BPCO et, dans certains cas, de leur âge & gt; 65 ans ou antécédents de pneumonie [1, 2] Néanmoins, près de la moitié de nos participants ont déclaré n’avoir jamais reçu le vaccin. nous avons recruté dans les centres médicaux universitaires et dans les hôpitaux affiliés à la Veterans Administration et, ainsi, échantillonné une population ayant accès à des soins médicaux susceptibles d’être supérieurs à la norme nationale. L’absence de vaccination antérieure était plus fréquente chez les personnes ayant une maladie pulmonaire moins avancée. Personnes afro-américaines Ces données sont compatibles avec les rapports antérieurs suggérant la sous-utilisation significative de la vaccination antipneumococcique chez les personnes saines afro-américaines et de la sous-utilisation de la vaccination antigrippale chez les personnes atteintes de MPOC [29, 30] Ce phénomène est mal compris attribuable aux disparités en socioéconomie et l’accès aux soins [29] Notre étude a un certain nombre de limites Premièrement, notre primaire en Par conséquent, bien que nous n’ayons trouvé aucune différence dans les taux d’exacerbations aiguës, de pneumonie, d’hospitalisations ou de mortalité, notre étude ne permettait pas de détecter de telles différences. les seuils de protection des IgG et des OPK contre les infections respiratoires ne sont pas connus chez les adultes, ce qui limite notre capacité à conclure définitivement que la plus grande immunogénicité observée après PCV7 se traduira par une efficacité clinique supérieure et des réductions significatives de ces événements. exacerbations, parce que le pneumocoque n’est pas la cause bactérienne la plus fréquente et une IgG et une OPK plus élevées ne semblent pas entraîner l’élimination du portage pneumococcique [31] Enfin, nous nous sommes appuyés en partie sur la vaccination autodéclarée. les participants ont été classés à tort comme étant des sujets naïfs ou ayant déjà été vaccinés ou ont été enrôlés moins de 5 ans après le précédent PPSV2 3Aucune étude n’a comparé l’efficacité du PCV7 et du PPSV23 chez les adultes, et un tel essai serait nécessairement très important. Un essai contrôlé contre placebo du PCV13 enrôlant> 80 000 patients pour détecter une différence de taux de pneumonie est en cours en Europe mais ne résout pas le débat concernant l’efficacité comparative des vaccins conjugués et du PPSV23 [32] La couverture sérologique réduite offerte par PCV13 et ses principales estimations de désavantage coût sont que le PCV13 sera 5 fois plus cher que le PPSV23, bien qu’une étude récente suggère que le vaccin conjugué peut être rentable [33] soulèvent des questions quant à son introduction généralisée [2, 11] Les extrémités immunitaires du sérum se sont avérées être de puissants substituts de l’efficacité clinique chez les enfants [12]; cependant, de telles données corrélatives n’existent pas chez les adultes, et des études comparatives utilisant des critères cliniques sont nécessaires malgré leur complexité et leur coût. La réponse immunitaire supérieure au PCV7 que nous avons observée soutient la poursuite de ces essais.

Remarques

2635Denver Health Medical Center: RK Albert PI, B Make Co-PI, M Schwarz, C Chercheurs gallois, C Verano, J Binford, Coordinateurs J Herrell Grant HL074409, Grant GCRC RR00051Los Angeles Institut de recherche biomédicale au centre médical Harbour-UCLA: R Casaburi Grant HL074407, Grant GCRC RR00425Minnesota Veterans Research Institute, sites affiliés de Minneapolis: HealthPartners Research Foundation, Mayo Clinic: DE Niewoehner PI, PI, G Mason, J. Porszasz, Investigateurs, K Norulak, RKiledjian, L C McEvoy, KR Rice, PDP Scanlon Co-IPs Andrist, J Hart, K ​​Coordinateurs TimmGrant 1U10-HL074416Temple Université: GJ Criner PI, W Chatila, N Marchetti, V Kim, G D’Alonzo, S Krachman, F Cordoue, K Brennan, N Patel, J Mammary Investigators, C Grabianowski, G Jones, N Krayger, AM Kuzma, H Smith Coordonnateurs Grant HL074408Université de l’Alabama à Birmingham: MT Dransfield PI, JAD Cooper Co-PI, WC Bailey, LB Gerald, P O ‘ Reilly Investigators, S Coordonnateur de Tidwell Grant HL074418Université de Californie, San Francisco: SC Lazarus PI, HA Boushey, JV Fahy, PG Chercheurs Woodruff, K Schardein, C Nguyen, RSakurai, M Dyjak Coordinateurs 1U10-HL074431Université du Maryland, Baltimore: SM Scharf PI, M Alattar, P Amelung, M Cowan, J Hanson, J Hasday, A Iacono, C Shanholtz, N Todd, A chercheurs de Verceles, W Bell-Farrell, T Fitzgerald, P WoodCoordinators Grant HL074441, CRCG Grant RR16500Université du Michigan, Ann Arbor: FJ Martinez PI, JL Curtis, MK Han, SE Gay, TH Sisson, PJ Christensen, M Chercheurs Mendez, D Thompson Chef de projet, C Flaherty, T Felt, S Smith, L Husselman, D coordonnateurs blancs à UM, C Getty, C Jett, L McCloskey , M Christensen Coordinateurs à VA Grant HL074422Université de Pittsburgh: F Sciurba PI, L Kniolek, L Lane, M Pitaro Coordinateurs Grant HL074439, CRGC Grant RR00056Université du Minnesota Data Centre de coordination: JE Connett PI, Président du Comité directeur NR Anthonisen, CWendt Co-PI , S Harnden, W Patrek, H Coordinateurs Voelker Grant 1U10-HL074424Conseil de surveillance des données et de sécurité: BB Bender, CA Champlin, SF Kelsey, JR Landis, BPhillips, GM Turino, R Veatch, AL Waldo, Un Comité d’examen du protocole Wanner: HW Kelly, J Maurer AJ McSweeny, RM Senior, EA Thom, PD Wagner, RL ZuWallackNHLBI: G Weinmann Directeur adjoint, Division des maladies pulmonaires, T Croxton Directeur, Airway Biology & amp; MTD a siégé comme membre du conseil consultatif de GlaxoSmithKline et Boehringer Ingelheim et a reçu des contrats de l’industrie pour des essais cliniques de GlaxoSmithKline, Boehringer Ingelheim, Otsuka, Boston Scientific et Centocor RC. Dans le bureau des conférenciers de Pfizer Pharmaceuticals, MKH a participé à des conseils consultatifs pour Boehringer Ingelheim GmbH, Pfizer, GlaxoSmithKline, Genentech, Novartis et Medimmune; a participé à des bureaux de conférenciers pour Boehringer Ingelheim GmbH, Pfizer, GlaxoSmithKline, l’Association nationale pour la formation continue et WebMD; a consulté pour Novartis et Nycomed; ePocrates BM a siégé à des conseils consultatifs pour Merck et Pfizer et a été le chercheur principal local pour les essais multicentriques parrainés par Pfizer. FJM a participé à des conseils consultatifs sur le développement de la MPOC pour Actelion, Astra Zeneca, Bayer, BoomComm , fbCommunications, Forest / Almirall, GSK, Ikaria, MedImmune, Merck, Novartis, Nycomed, Pearl, Pfizer, Roche, Schering et Talecris; a été membre du comité directeur des études sur la MPOC parrainé par Actelion, GSK, Forest, MPex et Nycomed; a participé à des panels FDA Mock pour Boehringer Ingelheim et Forest; a servi dans des bureaux de conférenciers ou dans des activités de FMC commanditées par l’American Lung Association, Almirall, Altana / Nycomed, Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, CME Incite, Fondation ePocrates, Forest, France, GSK, MedEd, NACE, Pfizer, Potomac, Prescott, Sanofi Aventis, Vox Medic, WebMD et UpToDate; Castle Connolly DEN a reçu des honoraires de consultation de Merck et Pfizer PD, S a participé à des essais cliniques financés par Pfizer et Boehringer Ingelheim, et son épouse travaille pour Merck Research Laboratories PGW a récemment fait l’objet de recherches. Grant avec Genentech, récemment consultant pour Medimmune, et co-inventeur sur un brevet en instance pour le diagnostic de l’asthme L’Université d’Alabama à Birmingham possède les droits de propriété intellectuelle de certains des réactifs décrits dans ce travail MHN, RLB, WCB, JADC et MTD Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent comme pertinents pour les conflits d’intérêts. le contenu du manuscrit a été divulgué