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Ventriculoencéphalite à cytomégalovirus chez un receveur de greffe de moelle osseuse recevant un traitement antiviral: preuves cliniques et moléculaires de la résistance aux médicaments

Nous décrivons un cas de ventriculoencéphalite à CMV chez un receveur de greffe de moelle osseuse immunocompromis sévèrement recevant un traitement combiné avec le ganciclovir et le foscarnet pour le traitement de la virémie et de la rétinite. L’analyse d’isolats viraux séquentiels récupérés du liquide céphalorachidien du patient suggère une résistance virale et, possiblement, faible pénétration tissulaire des agents antiviraux

Le cytomégalovirus CMV ventriculoencéphalite, qui survient souvent pendant le traitement de la rétinite à CMV, a été bien décrit chez des patients infectés par le VIH, mais il est rarement reconnu dans d’autres groupes de patients Dans ce rapport, nous décrivons un patient ayant une immunodéficience subissant une greffe de moelle osseuse BMT et qui a développé une ventriculoencéphalite à CMV tout en prenant un traitement ganciclovir et foscarnet traitement pour CMV virémie et rétinite Une fille péruvienne avec une leucémie lymphoblastique aiguë en troisième rémission a reçu une greffe de moelle osseuse combinée appauvrie en lymphocytes T et une cellule souche du sang périphérique transplanté d’elle: antigène leucocytaire humain HLA-apparié mère après cytoréduction avec irradiation corporelle totale, thiotépa et cyclophosphamide Les globulines antithymocytes et les corticostéroïdes ont été administrés après la greffe pour la prévention du rejet du greffon Le patient et le donneur étaient séropositifs pour le CMV La thérapie standard avec le ganciclovir iv mg / kg administré toutes les h et la γ-globuline mg / kg administrée tous les deux jours en alternance avec la globuline hyperimmune du CMV n’était pas suffisante pour éliminer la virémie réfractaire persistante jusqu’à ce que le foscarnet mg / kg Par la suite, le patient a reçu des doses uniquotidiennes de ganciclovir mg / kg et de foscarnet mg / kg et des doses bihebdomadaires de rétinite hyperimmune de CMV CMV ont été diagnostiquées et observées périodiquement par le service d’ophtalmologie Six mois après avoir reçu la greffe, le le patient a développé une maladie du greffon contre l’hôte de la peau; ce traitement nécessitait des stéroïdes et du daclizumab. Elle a répondu à un traitement immunosuppresseur mais a continué à présenter une immunosuppression sévère, avec un nombre absolu de cellules CD de & lt; La patiente a été admise à l’hôpital quelques jours après la transplantation avec fièvre. Un traitement par antibiotiques à large spectre a été instauré pour la pneumonie et la sinusite maxillaire aiguë. La récurrence de la virémie CMV a nécessité le passage de la maintenance à la transplantation. Le patient a eu une fièvre persistante. Le jour de l’hospitalisation, le patient a développé une crise tonico-clonique généralisée après plusieurs jours de maux de tête fréquents. Une tomodensitométrie de sa tête n’a pas révélé d’hémorragie, de masse et d’hémorragie. lésions, ou effet de masse La ponction lombaire a révélé un nombre de globules rouges / mm et un nombre de cellules leucocytaires / mm, avec% de neutrophiles; test de chimie a révélé un niveau de glucose de mg / dL niveau de glucose sérique, mg / dL et un niveau de protéine de mg / dL tableau Gram colorant du LCR a montré neutrophiles et aucun organisme Les résultats d’une préparation d’encre de l’Inde étaient négatifs, et la culture n’a pas Les résultats d’un test de PCR pour le laboratoire de référence Toxoplasma gondii MRL étaient négatifs. Des échantillons de CSF ont été testés fortement positifs pour le CMV par antigène précoce avec des flacons de cellules MRC-Bartels et en utilisant le CMV Immunofluorescence Assay Chemicon International. La phosphoprotéine de la matrice inférieure -kDa pp a été détectée dans les leucocytes CSF en utilisant le CMV pp Antigenemia Immunofluorescence Assay Chemicon International échantillons de CSF testés positifs pour l’ADN de CMV par PCR ViroMed Laboratories IRM du cerveau a révélé une hydrocéphalie communicante avec amélioration périventriculaire anormale

L’analyse IRM cérébrale a fortement suggéré une ventriculoencéphalite à CMV Le jour de l’hospitalisation, le traitement antiviral a été maximisé pour inclure le facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages et le cidofovir mg / kg une fois. par semaine pendant des semaines, puis mg / kg toutes les semaines avec probénécide oral et hydratation concomitants. Des échantillons sanguins ont été prélevés et des biopsies cutanées ont été réalisées pour l’établissement d’une lignée cytotoxique cytotoxique spécifique du CMV. étaient μg / mL plage normale, – μg / mL et & lt; μg / mL plage normale, – μg / mL, respectivement Un niveau aléatoire de ganciclovir dans le LCR Le laboratoire de référence qui a été prélevé à un moment différent était de μg / mL La mesure des concentrations de foscarnet et de cidofovir n’était pas facilement disponible Alors que la patiente recevait un traitement antiviral combiné intensifié et d’autres traitements, elle développait une clairance de la créatinine, une hypertension et une pancytopénie accrues. Saignement gastro-intestinal et un abcès rénal gauche causé par Cunninghamella. bertholletiae a compliqué son parcours hospitalier Le patient a subi une néphrectomie gauche émergente et une résection duodénale avec anastomose de bout en bout pour retirer le tissu nécrosé. Après l’opération, elle a développé une distension abdominale et des crises d’hydrocéphalie progressive. éviter d’autres agressions Interventions diagnostiques et thérapeutiques sives Le jour de l’hospitalisation, le patient est décédé d’une dysfonction multiorganisatrice progressive et d’un collapsus circulatoire. L’autopsie a été interrompue. Pour améliorer notre compréhension de la pathogenèse de la ventriculoencéphalite à CMV chez ce patient et de la réponse virologique apparente au traitement antiviral triple. Trois isolats séquentiels de CMV provenant du LCR du patient récupéré au cours des jours et hospitalisés ont été analysés pour leur sensibilité au ganciclovir, au foscarnet et au cidofovir en utilisant un test de réduction de plaque de culture cellulaire standard dans des fibroblastes dermiques humains normaux. souche de laboratoire AD, tous les isolats ont montré une sensibilité réduite au ganciclovir et au cidofovir, mais une sensibilité inchangée à la table foscarnet

La pneumonie erstitial, l’œsophagite et l’entérite La rétinite et l’encéphalite sont extrêmement rares La raison de la faible incidence de la rétine et de la maladie du SNC chez les patients subissant un BMT est inconnue. CMV La ventriculoencéphalite survient souvent chez les patients infectés par le VIH, malgré le traitement associé au CMV. La possibilité d’une sélection de variants pharmacorésistants du CMV au cours d’une thérapie antivirale prolongée La grande majorité des virus résistants au ganciclovir ont été décrits chez des patients atteints du SIDA, avec un nombre significativement plus faible. La fréquence du développement de la résistance au ganciclovir chez les patients atteints du SIDA s’est révélée être aussi élevée que% après des mois de traitement par le ganciclovir Génotypiquement, la majorité des isolats résistants au ganciclovir ont été rapportés chez des patients atteints de malformations hématologiques. contiennent ⩾ mutations caractéristiques dans le gène de la phosphotransférase UL En outre, une population de ga des souches de CMV résistantes au nciclovir isolées chez des patients atteints de SIDA ou de malignité hématologique ont été décrites; Ces souches expriment des mutations spécifiques dans le gène de l’ADN polymérase UL seule ou, plus souvent, en combinaison avec des mutations UL. Tous ces patients présentaient une CMV et tous avaient un traitement par le ganciclovir, un traitement séquentiel par le ganciclovir suivi de foscarnet, ou un combinaison de ganciclovir et de foscarnet Les mutations UL ne surviennent pas aussi facilement que les mutations UL, mais lorsqu’elles surviennent, elles surviennent généralement après un traitement prolongé au ganciclovir La plupart des isolats mutants résistants au ganciclovir présentent une résistance croisée au cidofovir Conformément à ces observations, le virus détecté chez notre patient présentait une sensibilité réduite au ganciclovir et au cidofovir en raison d’une mutation du gène UL. Immédiatement avant et après le diagnostic de ventriculoencéphalite, les isolats prélevés sur les échantillons de sang de nos patients demeuraient négatifs, antigénémie à CMV faible, indiquant une réplication virale sélective et un développement de la résistance au ganciclovir dans le cerveau Cependant, tous les isolats du LCR sont restés sensibles au foscarnet, indiquant que la résistance au ganciclovir observée n’est pas suffisante pour expliquer la réplication virale active dans le SNC. La pénétration inefficace du ganciclovir et du foscarnet dans le cerveau pourrait ne pas être suffisante pour supprimer complètement la réplication virale. [,,,] Des concentrations variables de ganciclovir et de foscarnet dans le LCR ont été démontrées chez des patients adultes Les profils pharmacocinétiques chez les enfants ne sont pas connus Chez nos patients, après le développement de la ventriculoencéphalite, le cidofovir a été ajouté au traitement existant Malgré la présence d’un virus résistant au ganciclovir et au cidofovir, le patient a répondu au traitement dans les semaines qui ont suivi. Une combinaison de ces médicaments aurait pu agir en synergie. Des études in vitro ont montré un effet synergique anti-CMV du cidofovir soit avec le ganciclovir soit avec le foscarnet Le risque de néphrotoxicité liée au médicament peut limiter l’utilisation concomitante du cidofovir et du foscarnet . Pour notre patient, les complications associées à l’intensification des antiviraux et à d’autres traitements comme l’amphotéricine B et l’aminoglycoside se sont traduites par une aggravation de l’insuffisance rénale. L’hydrocéphalie aggravée peut avoir reflété la conséquence naturelle de l’encéphalite à CMV, malgré la réponse virologique à la thérapie antivirale. Nous avons étudié la possibilité de délivrer des médicaments antiviraux par voie intrathécale pour augmenter les concentrations dans les tissus cérébraux, mais cela n’a pas été tenté. expérience avec cette voie En outre, l’immunothérapie avec des cellules T cytotoxiques spécifiques du CMV a été décrite comme un moyen sûr et efficace de reconstituer l’immunité cellulaire contre le CMV Une expansion des cellules T cytotoxiques spécifiques du CMV a été tentée, mais un nombre adéquat de les cellules n’étaient pas disponibles à temps pour ben En conclusion, notre expérience suggère que la ventriculoencéphalite à CMV peut également être observée chez des patients immunodéprimés après un BMT. La maladie peut se développer malgré une prophylaxie anti-CMV et un traitement préemptif de routine en raison de l’émergence d’une résistance et éventuellement d’une faible pénétration des médicaments. dans le SNC Indépendamment de la résistance aux médicaments que nous avons définie par des études virologiques et moléculaires, une thérapie antivirale combinée peut toujours être utile pour fournir une réponse clinique. Cependant, des effets secondaires tels que la toxicité rénale et la moelle osseuse peuvent présenter des limites. menée pour évaluer l’efficacité de la thérapie antivirale combinée pour le traitement de la ventriculoencéphalite à CMV L’immunothérapie par l’utilisation de nouvelles stratégies, telles que les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques du CMV, peut aider à une réponse clinique et virologique durable

Remerciements

Nous remercions le Dr Rosemary Soave, qui a fourni une assistance éditoriale. Nous remercions également M. Jeffrey Stiles, qui a réalisé le test de phosphoprotéine à matrice inférieure du CMV sur des échantillons de sang et de liquide céphalorachidien