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Comparaison des caractéristiques épidémiologiques, cliniques et biologiques de l’aspergillose invasive chez les patients neutropéniques et non neutropéniques: enquête annuelle

Contexte L’aspergillose invasive est une infection opportuniste qui survient principalement chez les patients présentant une neutropénie prolongée instabilité. Peu de données sont disponibles sur l’aspergillose invasive chez les patients non neutropéniques. Méthodes Cette étude visait à comparer les patients neutropéniques et non neutropéniques ayant reçu un diagnostic d’aspergillose invasive. Les cas d’aspergillose invasive analysés ici étaient histologiquement prouvés, étaient probables et étaient possibles. Quarante-sept pour cent des cas ont été diagnostiqués en unité de soins intensifs et% ont été diagnostiqués en unités d’hématologie. La neutropénie était un facteur de risque pour les patients. Parmi les patients non neutropéniques, les principales conditions sous-jacentes étaient la maladie pulmonaire obstructive chronique traitée par les stéroïdes, l’asthme, la polyarthrite rhumatoïde, l’artérite à cellules géantes et les troubles microvasculaires; La distribution de l’aspergillose invasive prouvée et probable était similaire chez les patients neutropéniques et non neutropéniques. Le taux de mortalité était globalement en% et était significativement plus élevé chez les patients non neutropéniques que chez les patients neutropéniques. contre %; P & lt; Comparativement aux patients neutropéniques, les patients non neutropéniques étaient significativement moins susceptibles d’avoir des symptômes d’aspergillose invasive et plus susceptibles d’avoir une pneumonie intercurrente fréquente due à un autre microorganisme. La sensibilité de l’examen mycologique était plus élevée chez les patients non neutropéniques que chez les patients neutropéniques. %; P & lt; , tandis que la sensibilité de l’antigénémie était la même pour les populations% vs% Les résultats des tomographies thoraciques étaient similaires, sauf que les zones de consolidation segmentées étaient plus fréquentes chez les patients neutropéniques. Conclusion Cette enquête dans une institution souligne le nombre élevé de cas d’aspergillose invasive chez les patients non neutropéniques, avec un taux de mortalité global significativement plus élevé que chez les patients neutropéniques

Aspergillose invasive IA est une infection opportuniste qui survient principalement chez les patients présentant une neutropénie prolongée Le taux de mortalité dépasse% et peut atteindre% chez les greffés de cellules souches hématopoïétiques allogéniques Au cours de la s, la prise en charge des IA chez les patients neutropéniques s’est améliorée. L’apparition de nouveaux outils diagnostiques et de nouveaux médicaments antifongiques La CT précoce et le dépistage régulier de l’antigène ou de l’ADN d’Aspergillus galactomannan dans les échantillons sériques sont particulièrement importants pour la prise en charge réussie des IA. récupération après neutropénie ou chez des patients indemnes de troubles hématologiques et de tumeurs malignes. Cependant, l’IA peut aussi survenir après une transplantation d’organe solide et pendant une corticothérapie à long terme , et il s’agit d’une infection opportuniste émergente chez les patients les maladies et chez les patients qui reçoivent des thérapies immunosuppressives Paterso n a récemment examiné les caractéristiques cliniques de l’IA chez des hôtes non conventionnels, mais aucune étude n’a comparé des patients neutropéniques avec des patients IA et non neutropéniques avec IA. L’aspergillose est perçue comme moins préoccupante dans cette dernière population; par conséquent, il a tendance à être diagnostiqué à un stade plus avancé, à quel point même les nouveaux antifongiques ont une faible efficacité. L’objectif initial de cette étude était de caractériser tous les patients ayant reçu un diagnostic d’IA dans notre établissement. L’IA nous a donné l’opportunité de comparer le diagnostic et la prise en charge thérapeutique de ces patients avec ceux des patients neutropéniques

Patients et méthodes

Le Centre Hospitalier Universitaire de Rennes est un centre régional d’hématologie, de greffe de moelle osseuse et de transplantation d’organes solides et de cardiopneumologie. Les unités d’hématologie adulte et pédiatrique sont équipées d’un système d’écoulement laminaire avec filtre à particules haute efficacité HEPA Les études environnementales régulières sont menées, et celles-ci comprennent des enquêtes sur la contamination fongique. Les patients et la conception de l’étude Cette enquête a porté sur une période d’une année: une étude rétrospective pour la période allant de janvier à décembre et une étude prospective. étude pour la période de janvier à décembre Au cours de l’étude rétrospective, les patients ont été identifiés à partir de diverses sources, notamment des archives, des listes mycologiques, des rapports histopathologiques et des médecins individuels. ont été enregistrés prospectivement pour tous les patients n L’ensemble de l’hôpital qui a reçu un diagnostic d’AI par des médecins formés et des listes de mycologie et de radiologie et des rapports histopathologiquesCase Définition des cas IA Nosocomial ont été classés comme possibles, probables, ou prouvés sur la base du système de classification de l’Organisation européenne pour Recherche et traitement du cancer / mycose Groupe d’étude EORTC / MSG L’aspergillose invasive nosocomiale n’est pas encore clairement définie dans la littérature L’acquisition de l’IA était considérée comme nosocomiale si le patient avait un résultat de culture d’échantillon respiratoire et / ou un rapport histopathologique avec IA et / ou des tests positifs d’antigénémie d’Aspergillus galactomannane GM jours après l’hospitalisation; Les cas ont été considérés comme indéterminés lorsque le diagnostic a été fait à l’autopsie ou lorsque les résultats des investigations biologiques étaient normaux. Méthodes diagnostiques Tous les échantillons cliniques ont été examinés au microscope à l’aide de pastilles et de frottis après May-Grünwald Giemsa et Gomori. Coloration de Grocott Tous les échantillons ont été cultivés sur agar Sabouraud dextrose à ° C pendant des jours. L’antigénémie d’Aspergillus GM a été détectée en utilisant un ELISA Platelia Aspergillus; Bio-Rad après janvier La valeur de seuil de positivité était, tel que recommandé par le fabricant dans l’Union européenne. Deux résultats de tests GM positifs ont été requis pour confirmation, conformément aux critères de consensus internationaux échantillons ayant donné des résultats positifs. ont eu lieu ont été exclus Deux méthodes différentes ont été utilisées pour la détection de l’anticorps anti-Aspergillus: immunoélectrophorèse Antigens Aspergillus et Control Aspergillus; Bio-Rad et soit l’électrosynerèse / la méthode d’Ouchterlony Antigens Aspergillus et Control Aspergillus; Bio-Rad ou ELISA ELISA IgG Aspergillus fumigatus Virion-AES Laboratoire avant et après, respectivement Les patients ont subi des examens d’imagerie réguliers radiographie standard et haute résolution CTStatistical analyse Nous avons effectué analyse statistique univariée en utilisant le logiciel EpiInfo, version Centers for Disease Control and Prevention, avec le Le test exact de γtest et Fisher utilisé pour les variables qualitatives et le test t de Student utilisé pour les variables quantitatives L’analyse multivariée des facteurs pronostiques utilisant la régression logistique a été réalisée avec le logiciel SPSS pour Windows, version SPSS P values ​​& lt; ont été considérés comme statistiquement significatifs

Résultats

Patients et maladies sous-jacentes

Quatre-vingt-huit patients ont été recrutés au cours de la période d’étude, avec un nombre moyen de patients par an. Douze cas étaient histologiquement prouvés,% étaient probables et% étaient possibles. Le rapport hommes-femmes était: L’âge moyen des patients. Les patients avaient des années, des années La plupart des patients étaient âgés de – ans; % étaient des années,% étaient – des années et% étaient & gt; ans Les cas d’IA ont été diagnostiqués principalement dans l’unité de soins intensifs% de cas et l’unité d’hématologie% de cas globaux [% de cas chez les adultes et% de cas chez les enfants]

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveDistribution des cas d’aspergillose invasive, par service hospitalierFigure Vue d’ensembleDownload slideDistribution des cas d’aspergillose invasive, par quartier hospitalierLes maladies sous-jacentes des patients sont montrées dans la figure Comme prévu, les hémopathies malignes étaient les principales maladies sous-jacentes pour les patients La leucémie aiguë était la principale malignité hématologique patients Six autres patients ont subi une greffe de moelle osseuse ont reçu des greffes de cellules souches allogéniques et ont reçu des greffes de cellules souches autologues

Figure View largeTélécharger DiapositiveToutes les maladies et les facteurs de risque présents chez les patients atteints d’aspergillose invasiveFigure VasteTélécharger DiapositiveToutes les maladies et les facteurs de risque présents chez les patients atteints d’aspergillose invasivePhysique pulmonaire était présente chez les patients, dont la plupart souffraient de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et d’asthme. Dix patients ont reçu une greffe de foie, reçu une transplantation cardiaque et reçu des greffes rénales, les patients avaient des maladies systémiques, la polyarthrite rhumatoïde, l’artérite à cellules géantes et la vascularite. traités avec des médicaments immunosuppresseurs, et les patients avaient des tumeurs solides Seuls des patients ont été infectés par le VIH Les facteurs de risque sont énumérés dans la figure Neutropenia polymorphonuclear neutrophil count, & lt; G / L au cours des jours précédents était un facteur de risque majeur% de patients Parmi les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques, n’étaient pas neutropéniques au moment de l’AI, dont une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques et développé une IA après la récupération de la neutropénie La durée médiane de la neutropénie était de jours jours et la durée médiane était de jours. Des agents antibactériens à large spectre et des corticostéroïdes ont été administrés respectivement à% et% des patients et une chimiothérapie cytotoxique et autres thérapies immunosuppressives, c.-à-d. cyclosporine, tacrolimus, méthotrexate, ciclophosphamide et azathioprine ont été administrés à% et% de patients, respectivement. Un total de% de patients avait été colonisé n = ou infecté n = avec Aspergillus, et% de patients ont été co-infectés par un cytomégalovirus n =, Pneumocystis jiroveci n =, ou les deux n = Les principales raisons de l’hospitalisation étaient l’insuffisance respiratoire et la réception d’un traitement de première intention chimiothérapie toxique pour une maladie sous-jacente

Figure Vue largeDownload slideFacteurs de risque d’aspergillose invasive CMV, cytomégalovirus; PJ, Pneumocystis jiroveciFigure View largeTélécharger slideFacteurs de risque d’aspergillose invasive CMV, cytomégalovirus; PJ, Pneumocystis jiroveci

Signes cliniques et acquisition nosocomiale de IA

Le poumon était le site d’infection le plus fréquent% des cas La plupart des patients développaient une pneumonie et une fièvre prolongée qui ne répondaient pas à un traitement antibactérien à large spectre Figure Fièvre était présente chez% des patients et tous sauf les patients avaient au moins un signe clinique d’AI consistant en dyspnée%, toux%, douleur thoracique% et / ou hémoptysie% Des lésions cutanées ont été observées dans% des cas cas d’IA cutanée primaire, de sites cutanés secondaires d’infection et de lésions cutanées avec résultats de culture Aspergillus négatifs Des troubles neurologiques étaient présents dans Pourcentage de cas et de patients présentant une IA cérébrale secondaire prouvée Trois patients avaient un autre site suspecté d’IA, c’est-à-dire un rein, un péricarde et un endocarde Deux patients étaient asymptomatiques

Figure View largeTélécharger la lameClinical signs of aspergillose invasiveFigure View largeTélécharger la lameLes signes cliniques d’aspergillose invasive ont été diagnostiqués une médiane de jours après l’admission à l’hôpital, le temps de diagnostic, jours IA était nosocomiale dans les cas% et indéterminés ou communautaires acquis dans les cas% et cas%

Méthodes de diagnostic

Examen mycologique Soixante-dix-neuf patients ont subi au moins un examen mycologique, avec des résultats positifs en% de patients. Examen direct et / ou culture de lavage broncho-alvéolaire Les échantillons de liquide de BAL ont donné des résultats positifs pour la sensibilité des patients. Le rendement diagnostique de l’examen mycologique des échantillons de liquide de BAL, selon la classification des cas, est indiqué dans le tableau Sept patients ont subi une biopsie cutanée, et l’examen direct et / ou la culture des échantillons de biopsie cutanée ont donné des résultats positifs pour les patients. biopsie ou résection pulmonaire, ont été réalisées pour les patients, et les résultats des tests ont été positifs Les résultats de la culture sanguine n’ont jamais été positifs Un fumigatus était l’espèce la plus fréquemment récupérée par les patients en culture [%], seuls ou avec une autre espèce Aspergillus patients [%], Aspergillus nidulans [%], Aspergillus niger patient [%] et patient Aspergillus flavus [%]

Tableau View largeDownload slideRésultats de l’examen mycologique des échantillons de liquide de lavage broncho-alvéolaire, selon la classification des cas d’aspergillose invasive IATable View largeTélécharger Diapositives de l’examen mycologique des échantillons de liquide de lavage broncho-alvéolaire, selon la classification des cas d’aspergillose invasive IAAspergillusGM antigénémie Quarante-six des patients étaient testée pour l’antigénémie d’Aspergillus GM Parmi les patients ayant bénéficié d’une surveillance régulière de l’antigénémie d’Aspergillus GM, comme recommandé , la sensibilité était globale en% de patients; [%] de patients avec IA avérée et [%] de patients avec IA probables; Pour les patients ayant eu des résultats positifs lors d’un suivi régulier, l’antigénémie était le test révélant le diagnostic. Le test d’antigénémie d’Aspergillus générait des résultats positifs. résultats avant les tests mycologiques dans les casAnti-Aspergillusantibody detection Trente-sept patients% avaient au moins un test d’anticorps dont le résultat était positif en% des cas. Ce test était utilisé plus souvent chez les patients non neutropéniques% versus% chez les patients neutropéniques sévères chez ces patients non neutropéniques L’autopsie a été réalisée pour% des patients décédés Le diagnostic post-mortem a été fait dans les cas L’autopsie a confirmé le diagnostic dans les cas d’IA histologiquement prouvés qui avaient été diagnostiqués par biopsie cutanée, et un cas d’IA pulmonaire considéré comme probable Avant la mort Dans les autres cas qui étaient des cas d’IA probables, les résultats de l’autopsie étaient non contributifs. Imagerie Les radiographies thoraciques montraient généralement des infiltrations non spécifiques du syndrome alvéolaire, chez les patients; syndrome interstitiel, in; nodules, dans; Des lésions typiques, comme des nodules cavitaires, ont parfois été observées. Une TDM à haute résolution a été réalisée chez des patients en moyenne quelques jours après l’apparition des symptômes, des jours avant et après l’apparition des symptômes. de consolidation ou de consolidation en forme de coin% de patients, nodules% ou lésions nodulaires avec cavitation%, atténuation verre dépoli%, et épanchement pleural% Les signes plus spécifiques, tels que les lésions nodulaires avec signe halo ou croissant de l’air, étaient moins communs% et% de patients, respectivement

Traitement

Lobectomie ou résection cunéiforme, en plus de l’administration d’un traitement antifongique, a été réalisée chez des patients pédiatriques, sans complications chirurgicales. Deux de ces patients ont bénéficié d’un traitement immunosuppresseur supplémentaire sans récidive ni rechute d’aspergillose et le patient est décédé d’une maladie sous-jacente.

Figure View largeTélécharger la diapositive Traitements médicaux reçus par les patients AmB, amphotéricine BFigure View largeTélécharger la diapositive Traitements médicaux reçus par les patients AmB, amphotéricineLa prise en charge thérapeutique a radicalement changé pendant la période d’étude Traitement de première intention progressivement changé de déoxycholate amphotéricine B% des patients pendant la période de – voriconazole En dépit de ces changements, aucune différence statistique significative dans le taux de mortalité par année n’a été observée.Déoxycholate amphotéricine B et voriconazole ont été les médicaments utilisés pour le traitement empirique Itraconazole a été principalement utilisé comme traitement de deuxième intention

Résultats et facteurs pronostiques

Six patients ont été perdus dans le tableau de suivi Malgré le traitement, le taux de mortalité brut global parmi les patients pour lesquels les données étaient disponibles était de% patients. Dix-neuf patients ont été guéris avec un traitement antifongique. Les taux de mortalité chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques et de tumeurs solides étaient de% et%, respectivement, comparés à% pour les patients non neutropéniques. La maladie fongique était considérée comme la cause immédiate de ou de un facteur contributif significatif dans la mort pour les patients%; et décès chez les patients neutropéniques et non neutropéniques, respectivement

Tableau View largeTélécharger slideOutcome de l’aspergillose invasive IA, selon la maladie sous-jacente du patient et la classification des casTable View largeDownload slideAutcome de l’aspergillose invasive IA, selon la maladie sous-jacente et la classification des casLes facteurs pronostiques potentiels suivants ont été examinés de plus près: maladie fongique disséminée, pulmonaire bilatérale la maladie, la durée de la neutropénie, l’infection intercurrente par P jiroveci et / ou le cytomégalovirus, la pneumonie bactérienne intercurrente, le délai entre le diagnostic et le début du traitement et la présence d’anticorps anti-Aspergillus. avec un% de mortalité des patients décédés, la co-infection par P jiroveci et / ou cytomégalovirus était associée à un taux de mortalité de% des patients, et la pneumonie bactérienne intercurrente était associée à un taux de mortalité de% des patients

Comparaison des patients neutropéniques et neutropéniques en ce qui concerne les caractéristiques épidémiologiques, cliniques et biologiques

La répartition des cas avérés, probables et possibles d’IA était également similaire. Parmi les différences significatives, l’IA était moins symptomatique, en particulier en ce qui concerne la fièvre, la toux et La seule différence significative dans les résultats de tomodensitométrie thoracique était que les zones de consolidation segmentaires étaient plus fréquentes chez les patients neutropéniques. La sensibilité de la mycologie était plus fréquente chez les patients neutropéniques que chez les patients neutropéniques. L’analyse multivariée des facteurs pronostiques a montré que seul le statut non neutropénique était associé à un taux de mortalité plus faible. % CI, -; P & lt;

Tableau View largeTélécharger slideComparaison des caractéristiques cliniques et biologiques entre les patients neutropéniques et non neutropéniques avec aspergillose invasive IATable View largeTélécharger slideComparaison des caractéristiques cliniques et biologiques entre les patients neutropéniques et non neutropéniques avec aspergillose invasive IA

Discussion

C’est la première fois que l’on observe une fréquence élevée d’IA chez des patients non neutropéniques qui ont été hospitalisés pour des maladies sous-jacentes comme la MPOC, l’asthme, la polyarthrite rhumatoïde, l’artérite à cellules géantes et la vascularite. ou la corticothérapie continue était le seul facteur de risque identifié pour ces patients. Les doses de prednisone par jour ou équivalent sont suffisantes pour que l’IA se développe lorsque le médicament est administré en continu, comme le confirme un rapport de Rello et al Chez ces patients modérément immunodéprimés, la colonisation par Aspergillus peut contribuer au déclenchement de l’IA, en particulier chez les patients Il est à noter que les patients colonisés par Aspergillus atteints de MPOC ont développé une EI aiguë en l’absence de corticothérapie. La prévalence plus élevée de l’AI chez les hommes est compatible avec la prédominance des maladies pulmonaires sous-jacentes chez les hommes . le facteur de risque sous-jacent pour les patients dont la moitié a subi une transplantation hépatique. Il est à noter que la transplantation pulmonaire n’est pas pratiquée dans notre institution. La distribution des IA avérées et probables n’a pas différé entre neutropéniques et non neutropéniques dans cette étude. , respectivement; P = Ceci est en accord avec les résultats d’une étude rétrospective de Meersseman et al., Qui ont rapporté% d’IA prouvés et probables parmi tous les patients diagnostiqués avec IA IA chez des patients non neutropéniques est particulièrement préoccupant, avec un taux de mortalité de comparé à un taux de% parmi les patients neutropéniques P = Prophylaxie antifongique primaire consistant en seulement fluconazole a été administré aux receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques et les patients atteints de leucémie aiguë, de sorte que la différence de taux de mortalité ne peut pas être expliquée La raison probable d’un tel écart est que les patients non neutropéniques étaient moins étroitement surveillés pour l’AI, conduisant à une prise en charge sous-optimale et à un traitement antifongique tardif. Nous confirmons que les patients non neutropéniques sont moins symptomatiques que les patients neutropéniques; Il y a eu moins de cas de fièvre chez les patients non neutropéniques , ainsi que moins de cas de toux et de douleurs thoraciques. La moitié des décès chez les patients ayant reçu une corticothérapie continue est survenue quelques jours après le diagnostic d’IA. Des examens mycologiques ont été réalisés pour% de nos patients. L’examen microscopique de routine des échantillons de liquide de BAL combinés à la culture de BAL, a montré une sensibilité de% dans cette étude, qui a été observée chez des patients présentant une immunodépression légère. est plus élevé que généralement rapporté Cependant, la numérotation IA seulement de la liste de laboratoire des isolats d’Aspergillus peut être insuffisante pour dessiner les caractéristiques de l’IA dans l’ensemble d’un établissement Les pneumonies intercurrentes, les cytomégalovirus et les pneumonies P jiroveci sont fréquents, en particulier chez les patients non neutropéniques , soulignant que la présence d’Aspergillus dans les échantillons respiratoires, en plus d’un Parmi les patients% qui ont subi un test d’antigénémie d’Aspergillus GM après,% ont été soumis à un contrôle régulier. La sensibilité du test d’antigénémie d’Aspergillus GM était de% en général, et de% pour les patients ou IA probable; aucune différence n’a été observée entre les patients neutropéniques et non neutropéniques La contribution de la tomodensitométrie au diagnostic précoce de l’IA est maintenant bien reconnue Cependant, la TDM précoce perturbe l’environnement protecteur pendant la période d’aplasie. La sensibilité du signe halo était faible chez les patients neutropéniques; ce signe n’a jamais été présent chez nos patients non neutropéniques, mais il a récemment été démontré que l’absence du signe halo n’a pas de valeur prédictive négative. En conclusion, l’IA reste une infection majeure menaçant le pronostic vital chez les patients présentant une neutropénie prolongée. Cette enquête annuelle auprès d’un établissement entier, utilisant des critères internationaux, souligne le nombre élevé de cas prouvés et probables chez les patients non neutropéniques. Des directives de prise en charge sont nécessaires pour ces patients, dont le taux de mortalité est plus élevé que leur neutropénie. Les signes cliniques font souvent défaut chez les patients légèrement immunodéprimés, mais la valeur diagnostique des tests biologiques, tels que l’examen mycologique des échantillons de liquide de BAL et le test d’Aspergillus GM, est au moins aussi bonne que celle des patients neutropéniques. pris en compte, y compris la corticothérapie continue, même à faible dose et Aspe rgillus colonisation des voies respiratoires Enfin, des mesures sont nécessaires pour éviter ou réduire la colonisation des voies respiratoires chez les patients atteints de maladies pulmonaires chroniques

Remerciements

Nous remercions David Young pour avoir édité le manuscrit Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit