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Prédicteurs de base des résultats du traitement chez les enfants atteints de tuberculose multirésistante: une étude de cohorte rétrospective

Contexte mondialement, & gt; Les enfants tombent malades avec la tuberculose multi-résistante chaque année Sans données pédiatriques robustes, la prise en charge clinique suit des directives internationales basées sur des études chez l’adulte et des opinions d’experts. Nous visions à identifier les prédicteurs de base de décès, d’échec thérapeutique et de perte de suivi. Résultats de l’étude DST ou résultat de l’étude DST d’une sourceMéthodes Cette étude de cohorte rétrospective a porté sur tous les enfants âgés de ≤ ans atteints de tuberculose MDR confirmée et probable qui ont commencé un traitement adapté à Lima, au Pérou. Entre et en utilisant la régression logistique, nous avons examiné les associations entre les caractéristiques de base du patient et du traitement et la mort ou l’échec du traitement et la perte de suiviRésultats Deux cent onze% des enfants avaient des résultats thérapeutiques connus, dont% guéris ou probables,% perdus pour le suivi,% échec du traitement et% sont décédés Les prédicteurs de base indépendants de la mort ou de l’échec du traitement étaient la présence d’un odds ratio corrigé de la maladie grave [aOR]; % intervalle de confiance [CI], – et z score ≤- aOR,; % CI, – Nous n’avons pas identifié de prédicteurs indépendants de perte de suiviConclusions Des taux élevés de guérison peuvent être atteints chez les enfants atteints de tuberculose multirésistante utilisant des schémas thérapeutiques adaptés contenant des médicaments de seconde intention. avaient une maladie grave ou présentaient une insuffisance pondérale. Ces résultats soulignent le besoin d’interventions précoces pouvant améliorer les résultats du traitement chez les enfants atteints de tuberculose multirésistante.

tuberculose multirésistante, tuberculose de l’enfance, tuberculose de l’adolescent, Amérique du Sud, nutrition Globale, & gt; les enfants tombent malades chaque année avec une tuberculose multirésistante , mais peu d’études pédiatriques sont disponibles pour guider le traitement. En conséquence, la prise en charge pédiatrique suit des directives internationales basées sur des avis d’experts et des études chez l’adulte. Pour traiter la tuberculose multirésistante, les directives internationales actuelles recommandent des régimes contenant des médicaments probablement efficaces pendant des mois. -] Des travaux antérieurs chez l’adulte ont montré des associations entre le succès du traitement et la réception de ≥ médicaments probables , une fluoroquinolone de lévofloxacine ou de moxifloxacine de dernière génération, une amikacine injectable de seconde intention, la capréomycine ou la kanamycine, le pyrazinamide et l’éthionamide [ ,] Des études chez des adultes atteints de tuberculose multirésistante ont également identifié des associations entre la mort ou Échec et indice de masse corporelle IMC & lt ;, antituberculeux antituberculeux antérieur et maladie cavitaire [, -], et entre perte de suivi et chômage, sans-abrisme et alcoolisme Dans le seul rapport publié examinant les prédicteurs de MDR infantile Dans la présente étude, nous avons évalué les associations entre les caractéristiques de base des patients et du traitement et les décès, les échecs thérapeutiques et la perte de suivi de la tuberculose, la tuberculose extrapulmonaire et le virus de l’immunodéficience humaine. parmi les enfants traités pour tuberculose MDR

Méthodes

Réglage

Au Pérou, le taux de déclaration de cas de tuberculose par personne-année a été établi; % des nouveaux cas étaient MDR Lima, la capitale nationale, et Callao, ville portuaire adjacente, représentent% de la population péruvienne ,% de cas de tuberculose,% de cas de tuberculose MDR et% de cas de tuberculose XDR résistant aux médicaments; résistant au moins à l’isoniazide, à la rifampicine, aux souches injectables de deuxième intention et aux souches de fluoroquinolones Le Pérou avait une prévalence du VIH de% parmi les cas de tuberculose incidents de tous âges

Population étudiée

Au Pérou, les laboratoires, les cliniques et les hôpitaux signalent au Programme national de lutte antituberculeuse du PNT tous les patients ayant reçu un médicament antituberculeux de deuxième intention, qui conserve une archive papier de ces patients. À partir de ces archives, nous avons identifié tous les patients ≤ Nous avons inclus seulement les patients qui avaient leur propre test de sensibilité aux médicaments DST confirmant la résistance à au moins l’isoniazide et la rifampicine, ou qui n’avaient pas leur propre DST mais qui avaient un cas présumé avec une DST confirmant résistance à au moins l’isoniazide et la rifampicine Nous avons exclu les patients n’ayant pas commencé le traitement

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Sélection des sujets de l’étude Abréviations: DST, test de sensibilité aux médicaments; MDR-TB, tuberculose multirésistanteFigure View largeTélécharger la diapositive Sélection des sujets de l’étude Abréviations: DST, test de sensibilité aux médicaments; MDR-TB, tuberculose multirésistante

Traitement

Pendant la période d’étude, un groupe de spécialistes de la tuberculose convoqué par le NTP – connu sous le nom de Comité national d’experts Régimes MDR conçus et approuvés par les RCE selon les directives internationales [, -] Régimes adaptés au résultat du DST du sujet ou, si l’enfant était Le RCE a eu accès aux résultats de la DST selon la méthode proportionnelle pour l’isoniazide à dose faible et élevée, la rifampicine, l’éthambutol, le pyrazinamide, la streptomycine, la kanamycine, la capréomycine, la ciprofloxacine, l’éthionamide, la cyclosérine et le para- En outre, les résultats de la sensibilité microscopique des médicaments d’observation et des essais de réduction des nitrates étaient disponibles pour l’isoniazide et la rifampine, et les résultats du test de Wayne étaient disponibles pour le pyrazinamide. un cas source de médicaments autres que l’isoniazide et les travailleurs de la rifampicine administrés directement à la Centre de santé d’Imary ou dans les jours de domicile du sujet par semaine Aucune dose supervisée ou auto-administrée n’a été donnée le dimanche

Collecte de données

Phase

Nous avons extrait les données démographiques, les antécédents médicaux, le statut vaccinal du BCG de Calmette-Guérin, le site anatomique de la tuberculose, les doses et durées d’antibiotiques et les résultats du traitement. Nous avons enregistré les résultats du test tuberculinique TST, radiographies, frottis microscopie, culture mycobactérienne, DST du sujet et cas présumés, numération globulaire complète, panel métabolique complet, et réaction au VIH amplification en chaîne par polymérase Quatre assistants de recherche formés ont extrait des données sur des formulaires papier normalisés, saisis dans les données SEIS Socios En Salud, Lima À la mi-parcours de la collecte des données, plus de graphiques de chaque assistante de recherche ont été choisis au hasard pour l’abstraction en double par un second assistant de recherche. Nous avons trouvé & lt;% discordance dans les champs de données et pas d’erreurs cohérentes

Phase

Après l’achèvement de la phase,% des sujets manquaient un résultat du traitement Nous avons visité chaque centre de santé primaire où les sujets avec un résultat manquant avaient reçu un traitement, et nous avons examiné les dossiers papier stockés dans ces centres pour enregistrer les résultats du traitement. de la santé, Baylor College of Medicine, et Harvard Medical School a approuvé cette étude

Définitions

Selon les lignes directrices du PNT au Pérou, les cliniciens locaux ont diagnostiqué une tuberculose multirésistante Nous avons utilisé les définitions de recherche consensuelles du projet Sentinel pour classer les sujets comme tuberculeux MDR confirmés ou probables. Tableau Nous avons appliqué les critères de Wiseman pour catégoriser les cas graves ou non. Table

Définitions des cas de tableaux utilisés dans cette étude Type de maladie Définition TB-MR confirmée TB confirmée par détection chez l’enfant de Mycobacterium tuberculosis présentant une résistance génotypique ou phénotypique au moins à l’isoniazide et à la rifampicine TB-MR Probable tuberculose diagnostiquée selon les directives NTP du Pérou [ ] et le contact d’un cas source avec tuberculose multirésistante confirmée, maladie tuberculeuse grave entraînant des lésions tissulaires locales ou périphériques significatives et une nécrose caséeuse, y compris des caries; une maladie entraînant une infiltration ou une compression des tissus bronchiques, vasculaires, cardiaques, nerveux ou osseux adjacents, entraînant une altération fonctionnelle; péricardite; tuberculose abdominale autre qu’une lymphadénopathie isolée; TB génito-urinaire; otite moyenne compliquée par une mastoïdite ou une surdité; l’arthrite, la synovite ou l’ostéite qui n’est pas le résultat d’un phénomène immunologique réactif; toutes les formes de maladie du système nerveux central; l’uvéite, l’iridocyclite, la choroïdite ou la papillite; TB du tractus génito-urinaire; tuberculose miliaire ou disséminée Type Définition tuberculose multirésistante confirmée TB confirmée par détection chez l’enfant de Mycobacterium tuberculosis présentant une résistance génotypique ou phénotypique au moins à l’isoniazide et à la rifampicine TB-MR probable Cliniquement diagnostiquée TB selon les directives NTP du Pérou et contact d’un cas source de tuberculose multirésistante confirmée Maladie tuberculeuse grave entraînant des lésions tissulaires locales ou périphériques significatives et une nécrose caséeuse, y compris des caries; une maladie entraînant une infiltration ou une compression des tissus bronchiques, vasculaires, cardiaques, nerveux ou osseux adjacents, entraînant une altération fonctionnelle; péricardite; tuberculose abdominale autre qu’une lymphadénopathie isolée; TB génito-urinaire; otite moyenne compliquée par une mastoïdite ou une surdité; l’arthrite, la synovite ou l’ostéite qui n’est pas le résultat d’un phénomène immunologique réactif; toutes les formes de maladie du système nerveux central; l’uvéite, l’iridocyclite, la choroïdite ou la papillite; TB du tractus génito-urinaire; TBa miliaire ou disséminée Source: Abréviations: MDR, multirésistance aux médicaments; PNT, Programme national de lutte contre la tuberculose; TB, tuberculose Quatre-vingt sujets ont été classés comme ayant une tuberculose sévère due à une maladie intrathoracique avec cavitation n =, infiltrats bilatéraux n =, ou motif miliaire n =; maladie du système nerveux central n =; et la maladie abdominale autre que lymphadénopathie isolée n = La somme dépasse parce que certains sujets avaient & gt; Les résultats des traitements classifiés LargeWe au Pérou sont basés sur les directives NTP À l’exception de la perte de suivi, les définitions des résultats NTP étaient cohérentes avec les définitions du projet Sentinel Tableau Nous avons défini le régime de base pour chaque sujet comme combinaison de médicaments. reçus au cours du premier mois de traitement Les médicaments reçus pendant ≤ mois n’ont pas été comptés. Pour les sujets qui ont été traités plus d’une fois pour la tuberculose multirésistante, nous avons inclus uniquement le premier régime de ce type dans l’analyse.

Tableau Traitement Résultat Définitions utilisées dans cette étude Résultat Résultat Cure Achèvement du traitement prescrit avec résolution des symptômes cliniques, amélioration des anomalies radiologiques et critères microbiologiques chez les enfants ayant une maladie bactériologiquement confirmée, ≥ cultures mycobactériennes négatives consécutives documentées pendant le traitement, ≥ négatives culture au cours du dernier traitement, et pas de cultures positives pendant la durée minimale de traitement après la conversion de la culture Cure probable Achèvement du traitement prescrit avec résolution des symptômes cliniques et amélioration des anomalies radiologiques Ce résultat correspond à l’achèvement du traitement tel que défini dans le PNT du Pérou Directives Perte de suivi Interruption du traitement pendant ≥ jours consécutifs sans autorisation médicale Aucun de ces patients n’a repris le traitement et ses résultats sont inconnus. Traitement Echec du frottis ou de la culture, ou absence de signes cliniques ou radiologiques Amélioration logique, après ≥ mois de traitement malgré une bonne observance Décès Mort pour une cause quelconque pendant le traitement Résultat inconnu Aucun traitement curatif, guérison probable, arrêt du traitement, échec du traitement ou décès enregistré au siège social du NTP ou au centre de santé communautaire où le patient DOT reçu Ce n’est pas la même chose qu’une perte de suivi, qui est enregistrée dans le tableau du patient. Résultat Définition Cure Achèvement du traitement prescrit avec résolution des symptômes cliniques, amélioration des anomalies radiologiques ET critères microbiologiques chez les enfants maladie bactériologiquement confirmée, ≥ culture mycobactérienne négative consécutive documentée au cours du traitement, ≥ culture négative au cours du dernier traitement, et aucune culture positive pendant la durée minimale du traitement après la conversion de la culture Cure probable Achèvement du traitement prescrit avec résolution des symptômes cliniques et amélioration d’anomalies radiologiques Ce résultat correspond à «l’achèvement du traitement» tel que défini dans les directives du PNT au Pérou Perte de suivi Interruption du traitement pendant ≥ jours consécutifs sans autorisation médicale Aucun de ces patients n’a repris le traitement et ses résultats sont inconnus. Décès, ou absence d’amélioration clinique ou radiologique, après ≥ mo de traitement malgré une bonne observance Décès Mort pour une cause quelconque pendant le traitement Résultat inconnu Aucun traitement curatif, traitement probable, arrêt du traitement, échec thérapeutique ou décès enregistré au siège social de NTP ou le centre de santé communautaire où le patient a reçu le DOT Ce n’est pas la même chose que la perte de suivi, qui est un résultat enregistré dans le dossier du patient Source: Abréviations: DOT, traitement directement observé; NTP, Programme national de lutte contre la tuberculose Cette définition diffère de celle proposée dans les définitions consensuelles du projet Sentinel, où la perte de suivi est définie comme l’interruption du traitement pendant ≥ jours consécutifs sans autorisation médicale. Voir Grandes caractéristiques du patient L’état nutritionnel a été défini en utilisant les scores z de poids pour l’âge de l’Organisation mondiale de la santé pour les sujets ≤ mois et les normes des centres américains de contrôle et de prévention des maladies pour les sujets âgés de ≥ mois. Nous avons défini l’anémie selon Directives OMS stratifiées par âge: niveau d’hémoglobine & lt; g / dL pour & lt; années, & lt; g / dL pour & lt; années, & lt; g / dL pour & lt; années, & lt; g / dL pour les femelles de plus d’un an, et & lt; g / dL pour les mâles de plus de 16 ans En l’absence de données sur l’hémoglobine, nous avons divisé l’hématocrite enregistré par approximation de l’hémoglobine. Documentation écrite ou présence d’une cicatrice servant de preuve de vaccination par le BCG. un diamètre d’induration de ≥ mm Nous avons défini un médicament comme étant probablement efficace si tous les DST pré-évaluées du sujet montraient une sensibilité à ce médicament; aucun DST n’était disponible pour le sujet, et tous les DST des cas présumés de source obtenus avant le traitement du sujet ont montré une sensibilité à ce médicament; ni le sujet ni le cas d’origine DST était disponible pour ce médicament, et le sujet n’avait pas reçu le médicament dans le mois précédant le début du régime En raison des taux élevés de résistance croisée et de l’absence de tests de moxifloxacine, nous avons classé une souche résistante à la moxifloxacine si elle présentait une résistance à la ciprofloxacine

L’analyse des données

Nous avons évalué les associations entre les caractéristiques de base et un composite de décès pendant le traitement et l’échec du traitement et la perte de suivi. Dans la première analyse, nous avons comparé les sujets décédés ou ayant échoué à ceux guéris ou susceptibles de guérir; Nous avons exclu les patients perdus de vue et ceux dont les résultats étaient inconnus. Dans la deuxième analyse, nous avons comparé les sujets perdus de vue avec ceux qui sont décédés, ceux qui ont échoué, ou qui ont guéri ou guéri; Nous avons évalué les caractéristiques de base suivantes dans les deux analyses: sexe, groupe d’âge, poids pour l’âge, anémie, cas de tuberculose MDR identifié, résultat du TCT, gravité de la maladie, résultats du frottis et de la culture, certitude de la MDR diagnostic de la tuberculose, nombre de médicaments potentiellement efficaces, type de fluoroquinolone ciprofloxacine vs moxifloxacine, et la réception de chacun de pyrazinamide, un injectable, et éthionamideUsing régression logistique univariable ou régression logistique exacte pour les données de petites cellules, nous avons évalué les associations entre les variables candidates et les résultats du traitement Les variables avec P ≤ ont été dichotomisées en combinant les catégories avec P & gt; Pour créer le modèle final, nous avons utilisé des régressions logistiques pas à pas et rétrogrades progressives et des variables maintenues avec un niveau de significativité de ≤ Résultats pour les régressions progressives vers l’avant et vers l’arrière identiques et confirmées par le test du ratio de vraisemblance. de ses fortes associations avec les résultats de la tuberculose, l’âge a été inclus dans les modèles finaux Toutes les analyses ont été réalisées avec SPSS version IBM Corp, Armonk, New York ou Stata version StataCorp, College Park, TexasPour examiner la possibilité de biais de l’exclusion des patients inconnus résultats, nous avons utilisé le test exact de Fisher pour comparer les proportions entre ce groupe et les patients avec des résultats connus

RÉSULTATS

A partir des enregistrements, les sujets répondaient aux critères d’inclusion Figure L’âge médian était l’intervalle interquartile [IQR], – années Le nombre médian de cas sources présumés était IQR, – Le tableau montre d’autres caractéristiques de base

– y – y Statut VIH Non infecté Poids z pour l’âge z score & gt; – – à & gt; – ≤- Anémie Non Oui Inconnu Reçu BCG Oui Non Inconnu Épisode de tuberculose précédent Non Oui Cas de référence identifiés avec TB-MR Non Oui Type de TB Intrathoracique seulement Extrathoracique seulement Les deux Sévérité de la tuberculose non sévère Résultat TST sévère Positif Négatif Inconnu Résultat de frottis Négatif Positif Aucun résultat Résultat de culture Négatif Positif Aucun résultat Certitude de diagnostic de TB-MR Probable confirmé Étendue de la résistance aux médicaments MDR mais pas XDR XDR Recevant un traitement antituberculeux de première intention au moment du diagnostic de tuberculose multirésistante Non Oui Nombre de médicaments efficaces probables dans la ligne de base MDR regimena ≤ médicaments ≥ médicaments Pyrazinamide efficace probable dans le traitement MDR de base n = a, b Oui Non Reçu un injectable efficace probable dans le MDR regimena de référence Oui Non Fluoroquinolone efficace probable reçu dans le MDR regimena de référence MDoxifloxacine Ciprofloxacine Aucun Reçu éthionamide efficace probable dans le MDR regimena de référence Oui Non Résultats connus caractéristiques n = Résultats inconnus n = P Valeur Total N = Sexe Masculin Féminin Age – y – y – y Statut VIH Infection non infectée Poids z pour l’âge z score & gt; – – à & gt; – ≤- Anémie Non Oui Inconnu Reçu BCG Oui Non Inconnu Épisode TB précédent Non Oui Cas de source identifiée avec TB-MR Non Oui Type de TB Intrathoracique seulement Extrathoracique seulement Les deux Gravité de TB Non sévère Résultat TST positif Positif Négatif Inconnu Résultat d’étalement négatif Négatif Positif Aucun résultat Culture Résultat Négatif Positif Aucun résultat Certitude de diagnostic de TB-MR Probable Confirmé Étendue de la pharmacorésistance MDR mais pas XDR XDR Recevant un traitement antituberculeux de première intention à le temps de diagnostic de la TB-MR Non Oui Nombre de médicaments efficaces probables dans la ligne de base MDR regimena ≤ médicaments ≥ médicaments Pyrazinamide efficace probable dans le régime MDR de base n = a, b Oui Non Reçoit un injectable efficace probable dans le MDR regimena de base Oui Non Probablement fluoroquinolone efficace reçu à la base MDR regimena Moxifloxacine Ciprofloxacine Aucune Reçu éthionamide probables efficace dans le MDR regimena MDR de base Oui Non Abréviations: BCG, bacille Calmette-Guerin; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; MDR, multirésistant aux médicaments; Tuberculose, tuberculose; TST, test cutané à la tuberculine; XDR, drogue extrêmement résistante Un médicament a été défini comme étant «probablement efficace» lorsque tous les tests préalables de sensibilité aux médicaments du sujet ont montré une sensibilité à ce médicament; aucun DST n’était disponible pour le sujet et tous les DST des cas présumés d’origine obtenus avant le traitement du sujet ont montré une sensibilité à ce médicament; ni le sujet ni le cas d’origine DST était disponible pour ce médicament, et le sujet n’avait pas reçu le médicament dans le mois précédant le début du régime En raison des taux élevés de résistance croisée et de l’absence de tests de moxifloxacine, nous avons classé une souche résistante à la moxifloxacine si elle présentait une résistance au ciprofloxacinb n = car aucune donnée sur le régime n’était disponible pour les sujetsValide du% des sujets ayant une tuberculose MDR confirmée, nous avons obtenu des résultats DST pour le pyrazinamide en%, streptomycine en%, éthionamide en, éthambutol en%, PAS en%, capréomycine en%, kanamycine en%, ciprofloxacine en%, et cyclosérine en% Des% des sujets avec une tuberculose probable MDR, nous avons eu des résultats de DST pour ≥ cas de source à éthambutol en%, streptomycine en%, pyrazinamide en%, kanamycine en%, éthionamide en%, PAS en%, ciprofloxacine en%, et capréomycine et cyclosérine en% de tous les sujets,% de guérison,% de guérison probable,% de perdus de vue,% échec % des enfants atteints de tuberculose XDR confirmée ou probable ont obtenu une guérison ou une guérison probable; l’enfant restant a eu un résultat inconnu L’un des sujets infectés par le VIH a obtenu une guérison probable; l’autre a été perdu de vue Parmi les enfants ayant eu des antécédents de tuberculose, aucun n’est décédé ou a échoué, a été perdu de vue et a eu un résultat inconnu. En raison du petit nombre, nous n’avons pas évalué l’association des résultats du traitement avec XDR. tuberculose, infection par le VIH ou tuberculose antérieure Les sujets guéris ou susceptibles d’être guéris ont reçu une médiane d’IQR, mois de traitement. Les durées médianes jusqu’à la mort / échec du traitement et la perte de suivi étaient IQR, – et IQR, – mois après traitement initiation

Mort ou échec du traitement

En analyse univariée, les facteurs associés à l’échec de la mort / traitement étaient l’âge ≥ ans, poids z pour l’âge score ≤-, poids pour l’âge z score à>, résultat inconnu du TCT, anémie, maladie grave, frottis positif , la positivité de la culture, et la tuberculose confirmée MDR Tableau Dans le modèle final, prédicteurs indépendants de la mort / échec du traitement étaient odds ratio corrigé de la maladie sévère [aOR],; % intervalle de confiance [IC], – et score z de poids pour l’âge ≤- aOR,; % IC, – Tableau Aucune caractéristique du régime de base n’a été associée à un décès / échec du traitement

Tableau Prédicteurs de base de la mortalité / échec du traitement en analyse univariable n = Proportion caractéristique des patients décédés / ayant échoué Traitement P Valeur Odds Ratio% CI Sexe Homme / Référence Féminin / – Âge – y / Référence – y / – – y / * – Poids -pour l’âge z score & gt; – / Référence – à & gt; – / & lt; * – ≤- / * – Anémie Non / Référence Oui / * – Inconnu / – Reçu BCG Non / Référence Oui / – Inconnu / – Source identifiée cas avec tuberculose multirésistante Non / Référence Oui / – Sévérité de la maladie Non sévère / Référence sévère / & lt; * – Résultat du TCT Positif / Négatif de référence / – Inconnu / * – Résultat de frottis Négatif / Référence positif / * – Inconnu / – Résultat culturel Négatif / Référence positive / * – Inconnu / – Certitude du diagnostic de tuberculose multirésistante Probable / référence confirmée / & lt; * – Recevant un traitement antituberculeux de première intention au moment du diagnostic de tuberculose multirésistante Non / Référence Oui / * – Nombre de médicaments probables efficaces dans la ligne de base MDR regimena ≤ médicaments / Référence ≥ Médicaments / – Réceptionné probablement efficace pyrazinamide dans la base MDR regimena Oui / Numéro de référence / – Reçu un injectable efficace probable dans le MDR Regimena de référence Oui / Numéro de référence / – Fluoquinolone efficace probable reçu dans le MDR regimena moxifloxacine / Référence Ciprofloxacin / – Aucun / … … a reçu l’éthionamide vraisemblablement efficace dans la base MDR regimena Oui / Numéro de référence / – Proportion caractéristique des patients décédés / ayant échoué Traitement P Valeur Probabilité Rapport% IC Sexe Homme / Référence Féminin / – Âge – y / Référence – y / – – y / * – Poids z pour l’âge score & gt; – / Référence – à & gt; – / & lt; * – ≤- / * – Anémie Non / Référence Oui / * – Inconnu / – Reçu BCG Non / Référence Oui / – Inconnu / – Cas sources identifiés avec tuberculose multirésistante Non / Référence Oui / – Sévérité de la maladie Non sévère / Référence sévère / & lt; * – Résultat TST Positif / Négatif de référence / – Inconnu / * – Résultat de frottis Négatif / Référence positive / * – Inconnu / – Résultat de culture Négatif / Référence Positif / * – Inconnu / – Certitude de diagnostic de TB-MR Probable / Référence confirmée / * – Réception d’un traitement antituberculeux de première intention au moment du diagnostic de TB-MR Non / Référence Oui / * – Nombre de Médicaments probablement efficaces dans la base de référence MDR regimena ≤ médicaments / référence ≥ Médicaments / – Réceptionné probablement efficace pyrazinamide dans la base MDR regimena Oui / Numéro de référence / – Reçu un injectable efficace probable dans le MDR Regimena de référence Oui / Numéro de référence / – Fluoquinolone efficace probable reçu dans le MDR regimena moxifloxacine / Référence Ciprofloxacin / – Aucun / … … a reçu l’éthionamide vraisemblablement efficace dans la base MDR regimena Oui / Numéro de référence / – Abréviations: BCG, bacille de Calmette-Guérin; CI, intervalle de confiance; MDR, multirésistant aux médicaments; Tuberculose, tuberculose; TST, test cutané à la tuberculine Un médicament a été défini comme étant «probablement efficace» lorsque tous les tests de sensibilité aux médicaments préalables à la pharmacosensibilité du sujet ont montré une sensibilité à ce médicament; aucun DST n’était disponible pour le sujet et tous les DST des cas présumés d’origine obtenus avant le traitement du sujet ont montré une sensibilité à ce médicament; ni le sujet ni le cas d’origine DST était disponible pour ce médicament, et le sujet n’avait pas reçu le médicament dans le mois précédant le début du régime En raison des taux élevés de résistance croisée et de l’absence de tests de moxifloxacine, nous avons classé une souche résistante à la moxifloxacine si elle présentait une résistance à la ciprofloxacine * P & lt; et inclus dans le modèle multivariableView Large

Prédicteurs de base de la mortalité / échec du traitement dans l’analyse multivariable n = Valeur caractéristique P ajustée OU% CI Âge – y Référence – y – Poids pour l’âge z score & gt; – Référence ≤- – Gravité de la maladie Non sévère Référence Sévère & lt; – Valeur P caractéristique rajustée OU% CI Âge – y Référence – y – Poids pour l’âge score z & gt; – Référence ≤- – Gravité de la maladie Non-sévère Référence Sévère & lt; – Abréviations: IC, intervalle de confiance; OU, odds ratio

Perte de suivi

Dans l’analyse univariée, les patients avec un résultat de culture inconnu présentaient un OR de% CI, – du tableau de perte au suivi, mais cette association n’était plus significative lorsque l’âge était inclus dans le tableau modèle.

Prédicteurs de référence de la perte au suivi dans l’analyse univariable n = Proportion caractéristique des patients perdus à la valeur P de suivi OU% IC Sexe Homme / Référence Féminin / – Âge – y / Référence – y / – – y / – Poids- score z pour l’âge & gt; – / Référence – à & gt; – / – ≤- / – Anémie Non / Référence Oui / – Inconnu / – Reçu BCG Non / Référence Oui / – Inconnu / – Cas sources identifiés avec MDR-TB Non / Référence Oui / – TB sévère Nonsevere / Référence Sévère / – Résultat TST Positif / Référence Négative / – Aucun résultat / – Résultat de frottis Négatif / Référence Positif / – Aucun résultat / – Résultat de culture Négatif / Référence Positif / – Aucun résultat / a – Certitude de diagnostic de la TB-MR Probable / Référence confirmée / – Recevant un traitement antituberculeux de première intention au moment du diagnostic de tuberculose multirésistante Non / Référence Oui / – Nombre de médicaments probables dans le traitement de référence MDR n = b, c ≤ médicaments / Référence ≥ médicaments / – Reçu probable pyrazinamide base MDR régime n = b, c Oui / référence n ° / – Reçu un schéma MDR de référence injectable efficace probable n = b, c oui / référence n ° / – probable fluoroquinolone efficace reçue baseline MDR régime n = b, c moxifloxacine / référence ciprofloxacine / – Aucune / – Reçu régime de référence MDR de l’éthionamide effectif probable n = b, c Oui / N ° de référence / – Proportion caractéristique de patients perdus de la valeur P de suivi OU% IC Sexe Homme / Référence Féminin / – Âge – y / Référence – y / – – y / – Poids z pour l’âge & gt; – / Ref er- / – An- / – Anémie Non / Référence Oui / – Inconnu / – Reçu BCG Non / Référence Oui / – Inconnu / – Cas sources identifiés avec TB-MR Non / Référence Oui / – Sévère TB Non-sévère / Référence Sévère / – Résultat TST Positif / Référence Négative / – Aucun résultat / – Résultat de frottis Négatif / Référence Positif / – Aucun résultat / – Résultat de culture Négatif / Référence Positif / – Aucun résultat / a – Certitude de diagnostic de TB-MR Probable / Référence Confirmé / – Recevant un traitement antituberculeux de première intention au moment du diagnostic de tuberculose multirésistante Non / Référence Oui / – Nombre de médicaments probables dans le traitement de référence MDR n = b, c ≤ médicaments / Référence ≥ médicaments / – Réceptionné probablement efficace pyrazinamide MDR de base régime n = b, c oui / n ° de référence / – reçu un traitement de référence MDR injectable efficace probable n = b, c oui / n ° de référence / – probable fluoroquinolone efficace reçu traitement de référence MDR n = b, c moxifloxacine / référence ciprofloxacine / – aucun / – Reçu un régime MDR de référence à base d’éthionamide probablement efficace n = b, c Oui / Numéro de référence / – Abréviations: BCG, bacille de Calmette-Guérin; CI, intervalle de confiance; MDR, multirésistant aux médicaments; OU, odds ratio; Tuberculose, tuberculose; TST, test cutané à la tuberculine Statistiquement significatif avec P & lt; b n = parce que le régime de traitement n’était pas disponible pour le patientc Un médicament a été défini comme «probablement efficace» lorsque tous les tests préalables de sensibilité aux médicaments pré-test du sujet ont montré une sensibilité à ce médicament; aucun DST n’était disponible pour le sujet et tous les DST des cas présumés d’origine obtenus avant le traitement du sujet ont montré une sensibilité à ce médicament; ni le sujet ni le cas d’origine DST était disponible pour ce médicament, et le sujet n’avait pas reçu le médicament dans le mois précédant le début du régime En raison des taux élevés de résistance croisée et de l’absence de tests de moxifloxacine, nous avons classé une souche résistante à la moxifloxacine si elle présentait une résistance à la ciprofloxacine

N = Valeur caractéristique P ajustée OU% CI Âge – y Référence – y – Résultat de culture Positif ou négatif Référence inconnue – Caractéristique P Valeur ajustée OU% CI Âge – y Référence – y – Résultat de culture Positif ou négatif Référence inconnue – Abréviations: IC, intervalle de confiance; OU, odds ratio

Évaluation du biais

Aucune différence significative entre les groupes de résultats de traitement connus et inconnus

DISCUSSION

Le lien entre la nutrition et la tuberculose est bien connu Ainsi, notre constat de plus mauvais résultats chez les sujets souffrant d’insuffisance pondérale, définis comme ceux avec un score z poids / âge ≤ – , n’est pas surprenant Il est intéressant de noter que le score az – to & gt; – a également prédit décès / échec du traitement. Des études ont montré que chez les adultes non-poids insuffisant, un IMC plus élevé protège contre la tuberculose impliquent les effets stimulants sur la CD de la leptine Nos données soulèvent la possibilité d’un phénomène similaire chez les enfants et soulignent la nécessité de poursuivre la recherche sur ce sujet, ainsi que sur l’impact de la supplémentation en macronutriments sur la tuberculose. dernier, et la petite taille des échantillons d’études existantes – dont aucune ne comprenait des enfants & lt; ans – il est difficile de tirer des conclusions Nous n’avons trouvé aucune association entre les résultats du traitement et les caractéristiques du régime de base; Ce manque d’association peut être dû à une puissance statistique limitée Bien que nous ne puissions tirer aucune conclusion sur le régime de la présente étude, il est plausible que la tuberculose multirésistante puisse être guérie avec moins de médicaments et / ou sans utilisation d’un contraceptif injectable. par Seddon et ses collègues , car les enfants ont généralement une maladie paucibacillaire Une observation importante qui a émergé de cette cohorte était le taux élevé de perte de suivi% Cependant, notre analyse n’a pas identifié de prédicteurs de base de ce résultat Notamment, les adolescents n’étaient pas plus susceptibles être perdu de vue; Cette constatation contraste avec d’autres rapports de taux élevés de perte de suivi chez les adolescents sous traitement antituberculeux MDR et peut être dû au fait que notre cohorte n’incluait pas les adolescents plus âgés Les recherches futures devraient examiner l’impact des facteurs sociaux et du système de santé – y compris les systèmes de soutien, la communication patient-prestataire et la distance entre le domicile et le centre de santé – sur la rétention des patients Les schémas antituberculeux plus courts, qui sont de plus en plus envisagés pour certains patients , peuvent également réduire les pertes de contrôle. Cette association suggère que les enfants plus âgés ont connu plus de décès / échec du traitement parce qu’ils ont une maladie plus grave au départ. Nous n’avons pas enregistré de risque de décès ou d’échec thérapeutique. décès ou échecs de traitement chez les enfants & lt; Le risque de mortalité par tuberculose est plus élevé chez les nourrissons et les tout-petits atteints de tuberculose multirésistante (MDR) que chez les enfants de moins de 10 ans. L’âge et l’adolescence, définis par l’OMS en fonction de l’âge , représentent également une période à haut risque. Une des causes potentielles de la maladie grave plus fréquente chez les adolescents est le délai plus long du diagnostic et du traitement. L’immunité contre la tuberculose – une hypothèse fortement suggérée par des observations cohérentes dans divers contextes et époques que les adolescents ont des charges bacillaires plus élevées et plus de cavitation pulmonaire que les enfants plus jeunes [,,] Malheureusement, la vulnérabilité des adolescents est souvent négligée. pratique le groupe d’âge scolaire avec des enfants en âge de fréquenter l’école primaire, et – jusqu’à l’âge de cinq ans avec de jeunes adultes Seules quelques petites études de cohorte ont décrit la tuberculose multirésistante chez l’adolescent et tous deux ont rapporté des taux élevés de mortalité, d’échec thérapeutique et de perte de suivi Les PNT devraient examiner des données ventilées sur la tuberculose multirésistante chez les adolescents pour identifier les obstacles à de meilleurs résultats. limitations Premièrement,% des sujets avaient des résultats de traitement inconnus, bien que les prédicteurs potentiels examinés dans cette étude ne différaient pas entre les patients avec des résultats connus vs inconnus Deuxièmement, de nombreux patients manquaient de résultats pour diverses évaluations, ce qui peut avoir miné notre capacité à évaluer résultat du traitement Troisièmement, des résultats incomplets de DST de deuxième ligne et l’utilisation de résultats de DST présumés chez des enfants atteints de tuberculose MDR probable ont pu conduire à une mauvaise classification de l’étendue de la résistance et / ou de l’efficacité des médicaments. l’adhésion au traitement Enfin, cette étude a eu lieu dans une seule région métropolitaine; En conclusion, nous avons trouvé une probabilité élevée de guérison ou de guérison probable chez les enfants atteints de tuberculose multirésistante traités par des schémas thérapeutiques de deuxième ligne adaptés. La maladie sévère de référence et le score z poids / âge ≤- étaient significativement associé à l’échec de la mort / traitement Les deux conditions sont susceptibles d’interventions qui peuvent améliorer les taux de guérison chez les enfants atteints de tuberculose multirésistante

Remarques

Remerciements Nous remercions le personnel de Partners In Health au Pérou, en particulier Eva Hinostroza, Jesús Peinado, Rosa Yacato, D’Angelo Cano, Ahimé Vasquez et Jimmy Galarza, pour leur travail sur cette étude; E O’Brian Smith et Molly Franke pour leurs conseils sur l’analyse; et Anna Mandalakas pour ses commentaires sur une version antérieure de ce manuscrit. Contributions SSC, JRS, ATC, HDC, LL et MCB ont conçu l’étude SSC, WJV, GT, FG, CC et VAA ont recueilli les données SSC et ACM ont analysé les données SSC a écrit le manuscrit Tous les auteurs ont révisé le manuscrit de manière critique et approuvé la version finale pour publication. Soutien financier Ce travail a été soutenu par le Thrasher Research Fund Early Career Award à SSC et Janssen Global Public HealthPotential conflits d’intérêts JRS siège sur un comité de surveillance de la sécurité des données d’Otsuka Produits pharmaceutiques pour les études pharmacocinétiques pédiatriques de delamanid Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués