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Le voriconazole pour l’aspergillose osseuse invasive: une expérience mondiale des cas

L’aspergillose osseuse reste une maladie fongique rare mais potentiellement dévastatrice Bien que le voriconazole soit efficace contre l’aspergillose pulmonaire invasive, les preuves de son efficacité pour l’aspergillose localisée dans l’os sont limitées information principale. Méthodes Nous rapportons notre expérience avec le voriconazole dans les cas d’aspergillose invasive. et l’aspergillose osseuse définie dans la base de données cliniques Pfizer a été examinée et analysée pour déterminer l’innocuité et l’efficacité du traitement par voriconazole. La réponse globale a été évaluée à la fin du traitement sur la base d’une évaluation globale des réponses cliniques, radiologiques et mycologiques. décrit, dont la spondylodiscite osseuse diagnostiquée, l’ostéomyélite sternum / thoracique et l’atteinte osseuse périphérique des patients ont été diagnostiquées. Le voriconazole administré par voie orale ou intraveineuse a été administré en traitement de rattrapage chez les patients; Les patients ont reçu du voriconazole en traitement de première intention. La durée médiane du traitement par le voriconazole était de plusieurs jours. La réponse globale à la fin du traitement était satisfaisante chez% des patients, incluant des réponses complètes chez les patients et des réponses partielles chez les patients; il n’y avait pas de rechutes d’infection chez les patients ayant une réponse complète au traitement par le voriconazole. Le traitement était généralement bien toléré. Conclusions Le traitement à long terme par le voriconazole est une nouvelle option thérapeutique pour l’aspergillose invasive avec atteinte osseuse.

Les infections osseuses chez les patients atteints d’aspergillose invasive sont rares mais nécessitent souvent un traitement antifongique prolongé Les sites les plus fréquents sont l’ostéomyélite vertébrale spondylodiscite ou la diskite seule et les infections des os longs Bien que certains cas puissent être guéris est généralement nécessaire Jusqu’à récemment, l’amphotéricine B est restée le traitement de référence pour l’aspergillose invasive , malgré les réponses suboptimales et la toxicité associées à cette drogue. La pénétration de l’amphotéricine B dans les tissus osseux est également faible. été utilisé pour traiter un nombre limité de cas d’aspergillose osseuse , bien que la biodisponibilité imprévisible des gélules et l’émergence de souches résistantes puissent limiter l’efficacité de ce médicament Une combinaison d’amphotéricine B, caspofungine , et l’intervention chirurgicale a été utilisée pour traiter un cas d’ostéomyélite et de diskitis Aspergillus avec succès Vorico nazole est fongicide contre Aspergillus et est efficace comme traitement de première ligne et de sauvetage chez les patients atteints d’aspergillose invasive Le voriconazole a une excellente pénétration tissulaire, y compris la pénétration dans le SNC , et sa pénétration dans le tissu osseux n’a pas encore été Nous rapportons des cas d’aspergillose osseuse traités par le voriconazole et les résultats pour d’autres patients atteints d’aspergillose osseuse tirés de la base de données cliniques sur le voriconazole.

Patients et méthodes

Les données sur les patients atteints d’aspergillose invasive et d’atteinte osseuse ont été sélectionnées rétrospectivement à partir d’une base de données mondiale sur les patients traités par le voriconazole pendant la période de janvier à juin. La certitude du diagnostic a été reconfirmée par les médecins infectiologues HM et OL sur la base de Etant donné le caractère rétrospectif de cette analyse et le petit nombre de cas, l’analyse statistique s’est limitée à des méthodes descriptives. Des diagnostics définitifs d’aspergillose osseuse ont été envisagés chez des patients ayant des cultures de cancer de l’ovaire. tissu osseux ou abcès contigus positifs pour les espèces d’Aspergillus ou signes histologiques d’aspergillose osseuse Des diagnostics d’os aspergillose probables ont été réalisés chez des patients présentant des signes cliniques et / ou radiologiques d’atteinte osseuse, associés à une aspergillose invasive confirmée histologiquement et / ou mycologiquement. Aucune autre cause d’infection osseuse Le voriconazole a été administré par voie intraveineuse à raison de mg / kg qh le jour, suivi de mg / kg qh, avec la possibilité de passer à la thérapie orale mg bid. Les patients qui ont pesé ⩾ kg ont reçu une dose de 2 mg / jour. Chez tous les patients, les augmentations de dose et les réductions ont été autorisées en cas d’insuffisance de réponse clinique ou d’intolérance. Pour chaque patient, la réponse au traitement a été évaluée par les investigateurs locaux. de la thérapie sur la base des réponses cliniques, radiologiques et mycologiques La réponse globale non basée uniquement sur la réponse des localisations osseuses de l’aspergillose a été classée comme «réponse complète», «réponse partielle», «maladie stable» ou «échec», comme décrit précédemment Les réponses complètes ou partielles ont été catégorisées comme des résultats «satisfaisants»; une maladie stable ou des échecs étaient «insatisfaisants» Tous les événements indésirables et les anomalies biologiques survenues au cours du traitement et du suivi ont été enregistrés, et leur relation avec le voriconazole a été systématiquement déterminée

Résultats

Caractéristiques démographiques des patients Au total, les patients de la base de données présentaient une aspergillose invasive définie ou probable; Deux patients avec des données provenant d’autres sources ont été traités dans le programme compatissant après la fermeture de la base de données, et l’autre a été traité après l’inclusion du voriconazole. Ainsi, un total de patients ont été analysés. et étaient des femmes l’âge médian était de quelques années, quelques années Certains de ces cas ont été rapportés ailleurs [,,] Les caractéristiques démographiques et les conditions sous-jacentes pour les patients sont présentées dans le tableau, et des rapports de cas plus détaillés pour les premiers patients sont présentés ci-dessous.

Tableau View largeTélécharger les données démographiques des patients, les sites d’infection, la thérapie antifongique et la réponse globale à la fin de la thérapieTable View largeTélécharger la diapositive Patients démographiques, sites d’infection, thérapie antifongique et réponse globale à la fin du traitementTous les patients avaient une immunodéficience acquise ou congénitale. état était la maladie granulomateuse chronique CGD; Dix cas sont survenus à la suite d’une dissémination hématogène, étaient dus à une extension directe des infections des poumons ou des sinus et se sont produits après un traumatisme localisé ou des interventions chirurgicales de fractures ouvertes infectées et un cas d’infection sternale après transplantation cardiaque. Les patients présentant une aspergillose osseuse définie, avaient des résultats positifs de cultures ou des tests histologiques sur des échantillons de tissus osseux, et avaient des résultats positifs pour les abcès contigus par culture Tous les cas étaient monomicrobiens, et l’espèce Ispergillus fumigatus n =, Aspergillus terreus n =, Aspergillus versicolor n = et Aspergillus nidulans n = Dans le cas, l’espèce Aspergillus n’a pas été identifiée. La présentation la plus fréquente était une spondylodiscite et le patient avait une aspergillose disséminée avec atteinte de la moelle osseuse. seul site d’infection chez les patients Tous les cas ont été considérés comme des infections disséminées, car chaque patient présentait des lésions non contiguës. Traitement Dix-huit patients avaient un échec thérapeutique ou ne toléraient pas un traitement antifongique avant de recevoir le traitement par le voriconazole Douze patients ont reçu un traitement initial par voriconazole intraveineux Huit patients ont reçu uniquement du voriconazole par voie orale. La durée médiane du traitement par le voriconazole était de plusieurs jours, – jours Cinq patients ont reçu un traitement par le voriconazole pour & lt; journées; Sept patients ont nécessité une intervention chirurgicale. Réponse à la fin du traitement A la fin du traitement,% des patients ont eu une réponse satisfaisante au voriconazole complet et à la fin du traitement. réponses partielles des patients avec une réponse insatisfaisante à la fin du traitement, maladie stable, arrêt du traitement à cause d’EI, échec du traitement expérimenté, et décès décédé de la progression de l’aspergillose cérébrale, mort de pneumonie bactérienne, et mort de septicémie et toxémie

Réponse par condition sous-jacente

Parmi les patients ayant une fonction immunitaire normale, le voriconazole a eu des réponses complètes et des réponses partielles. Le traitement a échoué pour le patient, bien que ce patient n’ait reçu que du voriconazole pendant plusieurs jours. et qui a eu des réponses insatisfaisantes avaient une maladie stable, et l’échec du traitement expérimenté

Réponse par la durée de la thérapie

Les patients ayant obtenu des résultats satisfaisants ont reçu du voriconazole pendant une durée médiane de plusieurs jours, – jours. Les patients dont les réponses étaient insatisfaisantes ont reçu un traitement par le voriconazole pendant plusieurs jours, – jours.

Chirurgie et réponse

Parmi les patients ayant nécessité une intervention chirurgicale en plus du traitement par le voriconazole,% ont eu une réponse satisfaisante à la fin du traitement et ont eu une réponse complète, et% ont éprouvé un échec thérapeutique chez les patients pour lesquels une intervention chirurgicale n’était pas requise. pour les patients%; y compris qui a eu des réponses complètes et qui a eu des réponses partielles, et il y avait des échecs de traitement%

sécurité

Douze patients ont présenté une ⩾ AE jugée liée à l’utilisation du voriconazole, y compris une augmentation des valeurs du test de la fonction hépatique, des éruptions cutanées, des anomalies visuelles et des nausées. La plupart des EI étaient de sévérité légère à modérée et résolus sans interruption. Deux patients sont décédés à la fin du traitement, et d’autres sont décédés après la fin du traitement. Ils sont décédés de l’insuffisance respiratoire quelques jours après la fin du traitement par le voriconazole administré par voie orale. crises d’épilepsie après l’arrêt du traitement par le voriconazole administré par voie orale en raison de l’augmentation des valeurs du test de la fonction hépatique

Les rapports de cas

Patient Un homme immunocompétent d’un an a été hospitalisé en avril pour une perte de poids de kg associée à une fièvre d’origine inconnue et à un taux élevé de sédimentation érythrocytaire. Il a été traité pour tuberculose pulmonaire en dépit d’investigations approfondies, d’un diagnostic de maladie inflammatoire systémique, de néoplasie, La bronchoscopie et les radiographies thoraciques étaient normales, et les résultats des cultures fongiques d’échantillons de lavage broncho-alvéolaire étaient négatifs. Les résultats des tests sérologiques pour Aspergillus, y compris l’hémagglutination, l’électrophorèse et l’immunoélectrophorèse, étaient positifs et de fortes concentrations. d’Aspergillus galactomannan et ng / mL; valeur normale, & lt; ng / mL ont été détectés dans des échantillons de sérum consécutifs avec un test commercial Platelia Aspergillus; Bio-RadItraconazole mg qd a été ajouté au traitement antituberculeux présomptif, sans effet apparent sur les symptômes cliniques Un mois plus tard, le patient présentant une tétraplégie liée à une compression de la moelle épinière secondaire à une spondylodiscite impliquant une biopsie vertébrale C to TA a été réalisée, révélant septate La fumigation a été remplacée par l’amphotéricine B désoxycholate, mais après des semaines de traitement sans réponse apparente, la dose totale a été interrompue, g l’étendue de la spondylodiscite cervicale et de l’épidurite due à un fumigatus à cette date. l’heure est indiquée dans la figure A

apy Les cultures de spécimens de lésions cutanées étaient positives pour l’espèce Aspergillus le jour du traitement, et la culture avait également des résultats positifs le jour; Les résultats des cultures subséquentes étaient négatifs Une amélioration marquée des symptômes cliniques a été observée après des jours de traitement par le voriconazole. Le jour du traitement antifongique, les cultures et les tests histologiques des échantillons d’ongle, de biopsie tissulaire et d’éclats osseux étaient négatifs pour les champignons. le taux de phosphatase alcaline a été rapporté, entraînant une réduction de la dose de voriconazole à mg bid Ces événements se sont résolus sans séquelles quelques mois après la fin du traitement, lorsque le patient a été jugé avoir une réponse complète au traitement par voriconazole. améliorer la motilité des doigts du patient a été effectuée des mois après l’achèvement de la thérapie antifongique; les résultats de cultures de biopsie tissulaire et de spécimens d’éclats osseux étaient négatifs à ce moment-là, et les résultats histologiques étaient sans particularité. L’infection par Aspergillus n’a pas récidivé pendant des années de suivi. Un patient immunocompétent a été hospitalisé en juillet après une Le traitement orthopédique consistait en la fixation d’un fixateur externe et l’excision des tissus nécrosés. Malgré l’administration d’antibiotiques à large spectre, le patient est devenu fébrile et il a ensuite subi d’autres fractures, y compris une fracture ouverte du fémur gauche. débridement chirurgical et ablation du tissu nécrotique Des cultures de spécimens de tissus nécrotiques ont donné lieu à A fumigatus et Enterobacter cloacae, et un traitement antifongique a été initié avec itraconazole mg qd CMI de la souche A fumigatus contre amphotéricine B, voriconazole et itraconazole en mg / L, mg / L , et mg / L, respectivement. Malgré des concentrations plasmatiques adéquates d’itraconazole, une intervention chirurgicale supplémentaire était nécessaire après des semaines de traitement Des prélèvements et des fragments osseux nécrotiques ont été prélevés sur le site de la fracture pour des analyses microbiologiques et histologiques conduisant à un diagnostic définitif d’aspergillose osseuse. Traitement antifongique à l’amphotéricine B liposomale Traitement de B, le régime a été remplacé par une dose orale de voriconazole de charge, mg deux fois, suivie d’une dose de mg en raison de la fièvre persistante et de cultures fongiques positives. l’opération et les résultats de culture étaient négatifs Le patient était considéré avoir eu une réponse complète à la thérapie en septembre, et il n’y a pas eu de récidive de maladie depuis ce temps-là. Un patient a été hospitalisé en août pour un pneumothorax droit. complication de la prophylaxie par l’iséthionate de pentamidine en aérosol pour Pneumocystis jiroveci pneumonie anciennement “carinii” Le sujet avait reçu un diagnostic d’infection par le VIH et était fortement immunocomprompté CD nombre de cellules, cellules / mm chirurgie thoracique a été réalisée, et les résultats des cultures bactériennes et fongiques et les résultats de l’examen histologique des échantillons de biopsie pulmonaire étaient Quatorze jours après la première intervention chirurgicale, un nouvel épisode de pneumothorax bilatéral est survenu, nécessitant à nouveau une intervention chirurgicale, et des cultures d’un fragment du poumon gauche se sont développées. A fumigatus Aucun traitement antifongique n’a été initié à ce moment. Le patient est resté asymptomatique jusqu’en mai. Des nodules fébriles et sous-cutanés développés sur le thorax L’examen histologique de biopsies chirurgicales de tissus nécrotiques sous-cutanés, de côtes et de fragments de parenchyme pulmonaire a révélé des hyphes cloisonnés et des cultures en croissance Un traitement antifongique a débuté en juin avec l’amphotéricine B mg / kg une fois par jour. mois, suivi de mg / kg – fois par semaine pendant des mois Flucy la tosine a été ajoutée au traitement au cours du dernier mois de traitement par l’amphotéricine B En mars, des cultures fongiques d’échantillons de pus prélevés d’un abcès sous-cutané étaient positives pour A fumigatus et la thérapie était passée à itraconazole mg qd Après des mois malgré des taux sériques appropriés d’itraconazole , le patient est resté symptomatique, avec des résultats positifs de culture fongique et galactomannane sérique détectable Le traitement par l’amphotéricine B a été repris pendant des mois, sans amélioration clinique Le régime du patient a été remplacé par voriconazole oral en novembre en raison de la progression de l’infection au cours de l’amphotéricine B Après plusieurs jours de traitement par le voriconazole, le patient est devenu afébrile pour la première fois et la douleur osseuse a disparu Après un mois de traitement par le voriconazole, l’abcès sous-cutané du patient a disparu Après plusieurs mois, la dose a été réduite à infection à avium En décembre, pus samp Les résultats de culture sont restés négatifs. Le patient est décédé du SIDA en phase terminale en février.

Discussion

À notre connaissance, ce rapport représente la plus grande étude des cas d’aspergillose osseuse traités par le même antifongique. Les patients, dont la plupart connaissaient un échec thérapeutique ou ne toléraient pas d’autres antifongiques, présentaient un taux de réponse globale au voriconazole de Les infections aspergillaires des os sont extrêmement rares Dans une revue de la littérature, seuls% des cas d’aspergillose invasive présentaient une atteinte osseuse . Cependant, chez les patients atteints de CGD, l’ostéomyélite n’est pas Les analyses de la base de données cliniques sur le voriconazole ont révélé que la fréquence des infections osseuses chez les patients présentant une aspergillose invasive définie ou probable était de% des patients, et que la DMC était la condition sous-jacente la plus couranteLes données de cette analyse suggèrent qu’un certain nombre de facteurs influencent t Comme pour l’aspergillose sur d’autres sites, le statut immunologique ou la maladie sous-jacente semblent influencer les résultats de l’infection osseuse. Six patients sans immunosuppression significative ont été inclus dans cette étude et ont tous présenté des réponses satisfaisantes au voriconazole. avec immunosuppression sous-jacente [%] des patients Cependant, ce taux de réponse et le pourcentage de mortalité chez les patients immunodéprimés atteints d’aspergillose osseuse se compare favorablement avec les données historiques et le taux observé dans le programme clinique voriconazole en général [,,,] résultat influencé Parce que la durée optimale du traitement antifongique pour l’aspergillose osseuse n’a pas été identifiée contrairement à l’infection osseuse à Candida, pour laquelle un traitement antifongique de un mois a été préconisé , la durée du traitement a été choisie par les médecins. sur la base des réponses cliniques et radiologiques des patients. s avec des réponses satisfaisantes reçues une durée médiane du traitement par le voriconazole de jours, par rapport à quelques jours pour les patients avec des réponses insatisfaisantes Cela suggère que des facteurs tels que les maladies sous-jacentes et les comorbidités peuvent influencer la réponse.Parfois, il a été indiqué que la chirurgie est un facteur important. L’importance de la chirurgie lorsque l’amphotéricine B est utilisée comme thérapie initiale a été soulignée: les taux de guérison étaient de% lorsque l’amphotéricine B était utilisée seule, comparé au% lorsqu’elle était associée à la chirurgie Dans la présente analyse, Cependant, ces données ont été obtenues rétrospectivement, et il est possible que les patients ayant un pronostic défavorable avec des maladies sous-jacentes susceptibles de causer la mort en quelques jours ne présentent aucune différence apparente de réponse entre les patients ayant subi une chirurgie et un traitement antifongique. Donc, le voriconazole est une nouvelle option pour le traitement de l’aspergillose osseuse Dans la présente étude, des réponses favorables ont été observées chez plus de la moitié des patients traités, en dépit de facteurs tels qu’une maladie disséminée et une fonction immunitaire compromise, habituellement associées à de mauvais résultats. La majorité des patients ont reçu du voriconazole Le voriconazole est devenu la nouvelle norme en matière de traitement de première intention de l’aspergillose invasive . Bien que la majorité des patients décrits ici aient reçu du voriconazole comme traitement de sauvetage, il est probable que, à l’avenir, les patients atteints d’aspergillose osseuse recevront un traitement de première intention par voriconazole sur la base des résultats de cette étude. La possibilité de passer du mode d’administration du voriconazole par voie intraveineuse à orale et la tolérabilité généralement favorable du traitement à long terme. agent sont des avantages supplémentaires pour la gestion de l’infection osseuse Aspergillus

Remerciements

Nous sommes reconnaissants aux personnes suivantes, qui ont fourni des données sur les cas à la base de données Pfizer International Voriconazole / Bone Aspergillose: Dr DW Denning Hôpital général de Manchester Nord, Manchester, Royaume-Uni; Dr J Dossett Hershey Centre Médical, Hershey, PA; Hôpital pour enfants Dr Jackson de l’Illinois au Centre médical Saint Francis, Peoria; Dr M Kabus Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresde, Allemagne; Dr M Kanariou Hôpital pour enfants “Aghia Sophia”, Athènes, Grèce; Dr R Lang Meir Centre Médical, Kfar Saba, Israël; Dr L D Notarangelo Université de Brescia, Italie; Dr J. R. Perfect Duke University, Durham, Caroline du Nord; Dr B Ribner Université médicale de Caroline du Sud, Charleston; Dr L Rickman Université de Californie au San Diego Medical Center; Dr K Saving Hôpital des enfants de l’Illinois au Centre médical Saint Francis, Peoria; Dr B Vitesse Austin & amp; Centre médical de rapatriement, West Heidelberg, Australie; Dr P Tebas Université de Washington, St Louis, MO; Dr J Turnidge Hôpital pour femmes et enfants, North Adelaide, Australie; Hôpital universitaire Dr S Van Der Geest Maastricht, Pays-Bas; Dr PE Verweij Centre médical de l’Université de Nimègue, Pays-Bas Conflits d’intérêt potentiels RH a été consultant pour Pfizer et a été membre du bureau des conférenciers. BD est membre du conseil consultatif international pour les maladies infectieuses et du bureau des conférenciers de Pfizer OL est sur le bureau des conférenciers pour Pfizer Tous les autres auteurs: pas de conflits