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Composés N- (2-alkylèneimino-3-phénylpropyl) acétamide et leur utilisation contre la douleur et le prurit via l’inhibition des canaux TRPA1

Titre: N- ( Composés de 2-alkylèneimino-3-phénylpropyl) acétamide et leur utilisation contre la douleur et le prurit via l’inhibition des canaux TRPA1Patent Numéro de la demande: WO2016067143 Date de publication: 6 mai 2016Priority Application: US62,069,457Priority date: 28 octobre 2014Inventors: Swain, NA; Pryde, D. C .; Rawson, D. J .; Ryckmans, T .; Skerratt, S.E .; Amato, G. S .; Marron, B.E .; Reister, S. M .; West, C. W.Assignee Société: Pfizer, Inc.Disease Area: Douleur et prurit cible Cible: TRPA1 ChannelSummary: La superfamille du canal de potentiel de récepteur transitoire (TRP) se compose d’une série de canaux cationiques qui sont critiques pour un large éventail de processus physiologiques. Les membres de cette classe de canaux ioniques sont responsables des réactions défensives aux facteurs de stress environnementaux tels que la toux, la douleur et les altérations des modèles respiratoires.Une quantité importante de recherche a été consacrée à l’identification des modulateurs des canaux TRP dans le but de développer de nouvelles thérapeutiques. Le canal TRPA1 est particulièrement intéressant car il est sensible au froid, au pH anormal et aux irritants réactifs. Des expériences de mutagenèse dirigée ont identifié trois résidus de cysteine ​​(Cys621, Cys641 et Cys665) dans le TRPA1 humain qui sont critiques pour sa fonction dans certaines conditions. Lorsque tous les trois sont remplacés, TRPA1 ne répond plus à une variété de réactifs électrophiles, mais la raison de cette altération du profil de réponse reste un mystère. La présente demande divulgue une série de nouveaux composés capables d’inhiber le canal TRPA1 qui sont des thérapies potentielles pour le traitement de la douleur et du prurit.Classes de composés importantes: Définitions: RA et RB sont chacun indépendamment (C1 – C3) alkyle, ou RA et RB ensemble sont − (CH2) a – ou − (CH2) 2O (CH2) 2 &#x02013 ;; RC est choisi parmi (C1 – C3) alkyle, (C1 – C3) polyfluoroalkyle, et; R1 R2, R3, R4, R5, et R6 sont chacun indépendamment choisis parmi H, halo, OH, CH3, CF3, OCH3 et CN; X est H ou OH; Y est C (H) ou N; a est 2, 3, 4 ou 5; andn est 1 ou 2. Structures clés: Articles de revue récents: Tominaga M .. Canal TRP sensible à la température et les maladies. Farumashia 2015, 51 (11), 1047 et # x02013; 1052. Nassini R .; Materazzi S .; Benemei S .; Geppetti P.La voie TRPA1 dans la douleur et la migraine inflammatoires et neuropathiques. Examens de Physiologie, Biochimie et Pharmacologie 2014, 167, 1 – 43. [PubMed] Preti D .; Saponaro G .; Szallasi A. Antagonistes Potentiels Récepteurs Ankyrin 1 (TRPA1). Pharmaceutical Patent Analyst 2015, 4 (2), 75 et # x02013; 94. [PubMed] Test biologique: Des tests électrophysiologiques ont été réalisés avec le matériel PatchXpress 7000 et le logiciel associé (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) ou sur une station de clamp manuel à l’aide d’une lignée clonale hTRPA1 / 293-T-REx stable. La lignée cellulaire susmentionnée a été conçue pour permettre l’induction de l’expression de hTRPA1 via une exposition à la tétracycline.Biological Data: Claims: 21 total claims.10 composition of matter claims.11 méthodes d’utilisation claims.Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent Evaluation in vitro et in vitro des inhibiteurs de la phosphoinositide-3-kinase