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Une étude randomisée en double insu sur la caspofungine par rapport à l’amphotéricine dans le traitement de l’œsophagite par Candida

La caspofungine est un nouveau médicament antifongique à large spectre Un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle a été mené pour évaluer l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité de la caspofungine par rapport à l’amphotéricine B chez les adultes présentant une œsophagite symptomatique endoscopiquement documentée. traitement à l’analyse, le succès clinique vérifié par endoscopie a été atteint en%% intervalle de confiance [IC],% -% et%% IC,% -% de patients recevant la caspofungine à et mg / jour, respectivement, et%% CI,% -% de patients traités par amphotéricine B en mg / kg / jour Le traitement a été interrompu en raison d’effets indésirables liés au médicament chez% des patients du groupe amphotéricine B et% et%, respectivement, des groupes caspofungine. utilité clinique d’un composé d’échinocandine La caspofungine est apparue dans cette étude aussi efficace et mieux tolérée que l’amphotéricine B pour le traitement de la candidose œsophagienne

La candidose œsophagienne est l’une des infections opportunistes les plus fréquentes chez les patients infectés par le VIH , et est souvent responsable de la morbidité invalidante chez les personnes hautement fonctionnelles. Bien qu’initialement sensibles au traitement, ces infections ont tendance à réapparaître Amphotéricine B, malgré sa toxicité , est généralement considéré comme le traitement de choix pour les patients symptomatiques ayant échoué le traitement par azole Bien que certains effets secondaires de l’amphotéricine B conventionnelle puissent être améliorés avec l’utilisation des nouvelles formulations lipidiques, des toxicités résiduelles significatives limitent leur utilisation généralisée Caspofungin Cancidas ; anciennement MK- et L-, est un nouveau lipopeptide semi-synthétique de la famille des échinocandines présentant une activité fongicide in vitro contre la plupart des espèces de Candida En raison du nouveau mécanisme d’action des échinocandines comme inhibiteurs de la synthèse des glucanes de la paroi cellulaire fongique On ne s’attend pas à une résistance entre ces médicaments et les médicaments antifongiques actuellement commercialisés qui affectent l’ergostérol de la membrane cellulaire. […] Si elle est sûre et efficace, la caspofungine pourrait jouer un rôle important dans le traitement de l’œsophagite à Candida réfractaire à l’azole. Nous présentons ici les résultats d’une étude de phase II randomisée en double aveugle sur la caspofungine visant à estimer l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité de différentes doses de caspofungine par rapport à une dose standard d’amphotéricine B dans le traitement de l’œsophage. candidose

Méthodes

Sélection des patients Les patients symptomatiques pouvaient être inclus dans cette étude s’ils avaient une œsophagite à candida endoscopiquement et microbiologiquement documentée. Les patients étaient exclus s’ils avaient des antécédents d’allergie ou de réaction grave aux échinocandines ou à l’amphotéricine B ou une autre cause présumée d’œsophagite en plus de l’infection à Candida Comme il s’agissait d’une étude pilote d’une nouvelle classe d’agents antifongiques, les patients présentant une résistance possible au fluconazole définis cliniquement comme ayant présenté une rechute de l’œsophagite à Candida avaient utilisé le fluconazole ou le kétoconazole pour une raison quelconque au cours des semaines précédentes ou avaient un échec thérapeutique avec fluconazole pour un épisode précédent d’œsophagite à Candida à un moment donné dans le passé ont été exclues Les femmes en âge de procréer ou les mères qui allaitent ont été incluses dans l’étude uniquement si elles étaient infectées par le VIH et les avantages attendus étaient supérieurs aux risques potentiels. des épisodes antérieurs de candidose oropharyngée ou œsophagienne, une élévation du taux sérique de créatinine non corrigée par la réhydratation, des taux élevés d’enzymes hépatiques – la limite supérieure de la normale, une dyscrasie sanguine importante ou des ulcérations œsophagiennes franches étaient inadmissibles. Les patients ont été randomisés pour recevoir la caspofungine à ou mg ou l’amphotéricine B à mg / kg par jour pendant des jours Les patients ont été stratifiés prospectivement à l’entrée sur la base de l’aspect endoscopique de leurs lésions œsophagiennes: Stratum I inclus les patients avec moins une maladie grave définie par les lésions de grade et la strate II contenait des patients avec une atteinte plus étendue caractérisée par des lésions de grade

Figure Vue largeTélécharger des photographies représentatives de lésions de plus en plus étendues de l’œsophagite Candida pour illustrer le système de classification de la candidose œsophagienne basée sur l’aspect endoscopique tel qu’utilisé dans cette étudeFigure View largeTélécharger des photographies représentatives de lésions de plus en plus étendues de Candida oesophagite pour illustrer le système de classification de candidose œsophagienne basée sur l’aspect endoscopique tel qu’utilisé dans cette étude, l’acétate de fraspofungine a été administré en une seule dose quotidienne de l’un ou de l’autre mg en solution saline par perfusion intraveineuse sur une période de -h suivie d’une perfusion de solution saline à une vitesse négligeable pendant une heure. une dose de mg / kg / jour diluée dans une solution de% dextrose pour obtenir une concentration finale de mg / mL a été administrée pendant au moins h. Avant le traitement initial, une dose de -mg du médicament à l’étude a été administrée à tous les patients. réaction indésirable pendant la perfusion de la dose d’essai, par exemple frissons, fièvre et / ou tachypnée ont reçu une prémédication avec de l’acétaminophène et / ou de la diphenhydramine avant l’administration du médicament à l’étude. Autres prémédications admissibles: mg d’hydrocortisone iv et jusqu’à mL de solution saline% Une infirmière non aveugle peut prolonger la durée de la perfusion Les réponses thérapeutiques ont été évaluées près du moment de l’arrêt du médicament à l’étude et lors d’une visite de suivi plusieurs jours après le traitement. Le critère principal était prédéfini en tant que réponse clinique et endoscopique combinée jours évalués après l’achèvement du traitement. Si une réponse microbiologique favorable nécessitait l’éradication des agents pathogènes, comme en témoignent les résultats négatifs des taches de post-traitement et / ou une diminution du score d’endoscopie. ou cultures pour la levureTout cli non intentionnel Les chercheurs ont déterminé la gravité d’un événement indésirable et sa relation possible avec le médicament à l’étude. Pour l’analyse de la sécurité, tout événement indésirable jugé possible par le médicament de l’étude a été tabulé comme “médicament” Analyse statistique Cet essai a été conçu comme une étude d’estimation de la dose L’intention de traiter modifiée incluait tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. un résultat favorable avec% CI basé sur une distribution binomiale a été calculé pour les réponses cliniques, endoscopiques, combinées et microbiologiques. Dans l’analyse en intention de traiter modifiée, lorsque les données étaient manquantes ou indéterminées à un moment donné, ce résultat était considéré comme des courbes de Kaplan-Meier défavorables ont été générées pour le temps prenant le médicament à l’étude de l’initiation de la thérapie à la résolution de tous relevan t les symptômes Le test exact de Fisher a été utilisé pour comparer l’incidence des événements indésirables entre les bras de traitement. Pour toutes les comparaisons, la signification statistique a été définie par α =

Résultats

Caractéristiques de la population étudiée Les caractéristiques de base des patients sont présentées dans le tableau Pour les patients séropositifs pour le VIH, le nombre moyen de cellules CD était de cellules / mm médian, cellules / mm; Les groupes de traitement étaient également comparables en ce qui concerne le sexe, l’âge, l’origine raciale et l’état clinique. Les espèces de Candida ont été retrouvées dans les groupes de traitement. les patients; les spécimens% ont donné des cultures pures de Candida albicans, avec des CMI de caspofungine allant de μg / L comme déterminé par le protocole standard du Comité National pour les Standards de Laboratoires Cliniques MA Les autres étaient des infections mixtes avec des espèces C albicans et Candida autres que C albicans des infections à plusieurs espèces de Candida autres que les cas de C albicans et une infection par Candida krusei seul

Tableau View largeTélécharger la diapositivePréparer les caractéristiques du patient initial par régime thérapeutique dans l’étude de la caspofungine par rapport à l’amphotéricine B traitement de l’œsophagite à CandidaTable View largeTélécharger une diapositiveDétection des patients sélectionnés par régime thérapeutique dans l’étude de la caspofungine versus amphotéricine B traitement de l’œsophagite Candida% et% des patients refusés avant l’oropharynx et Les traitements antimicrobiens antérieurs ou actuels les plus courants étaient le triméthoprime-sulfaméthoxazole et la zidovudine, mais moins de la moitié des patients avaient déjà reçu un traitement antirétroviral. La fréquence du traitement antirétroviral ne différait pas bras de traitement Deux patients ont reçu des médicaments antifongiques dans les jours précédant l’inscription, mais des exceptions au protocole ont été faites parce que le type et la durée du traitement dans ces cas ont été jugés peu susceptibles d’affecter le résultat de la thérapie. Le médicament à l’étude L’un de ces patients avait reçu une dose unique de kétoconazole plusieurs jours avant le début du traitement à l’amphotéricine B, et l’autre avait pris de la nystatine pendant plusieurs jours, arrêtant plusieurs jours avant de commencer le traitement par la caspofungine en mgA total. des patients% ont terminé l’étude définie comme recevant une quantité quelconque de médicament à l’étude et effectuant toutes les visites de suivi, et% achevant le traitement recevant les journées complètes de médicament à l’étude Dans chaque groupe,% des patients ont terminé – jours de traitement Neuf patients recevant de la caspofungine à la dose de mg et recevant de l’amphotéricine B ont pris du kétoconazole ou du fluconazole pendant la période de suivi de la semaine suivant l’arrêt du médicament à l’étude, car chaque groupe de traitement nécessitait d’autres médicaments. d’une rechute de l’oesophagite ou le diagnostic d’une autre infection fongique Ces patients ont été comptés comme ayant un traitement Les résultats cliniques, endoscopiques et microbiologiques Tous les schémas thérapeutiques ont été très efficaces pour obtenir un tableau de réponses combinées favorable, bien que le taux de réponse ait été le plus élevé chez les patients recevant la caspofungine en mg et le plus faible chez l’amphotéricine B Les différences moyennes dans les taux de réponse pour la caspofungine par rapport à l’amphotéricine B étaient% IC%, -% à% et%% IC,% -% pour ceux recevant et mg, respectivement, au point final primaire semaines après l’arrêt du traitement. Plus de la moitié des patients de chaque groupe de traitement avaient une résolution de tous les symptômes au jour de la thérapie. Les symptômes persistaient chez%, de, et% des patients à la fin de la thérapie. les groupes recevant la caspofungine à mg, la caspofungine à mg, et l’amphotéricine B, respectivement. L’analyse de tous les patients évaluables par protocole reflète essentiellement l’analyse en intention de traiter modifiée pour les taux de réponse combinés:%,% et% à la fin du traitement et%,% et% semaines plus tard pour les patients recevant la caspofungine à mg, la caspofungine à mg et l’amphotéricine B, respectivement

Tableau View largeTélécharger slideProportion de patients avec des réponses cliniques et endoscopiques combinées favorables par strate endoscopique de base dans l’analyse en intention de traiter modifiée de caspofungine versus amphotéricine B pour le traitement de l’oesophagite de CandidaTable View largeTéléchargement de patients avec des réponses cliniques et endoscopiques combinées favorables par endoscopie de base strate dans l’analyse en intention de traiter modifiée de la caspofungine par rapport à l’amphotéricine B pour le traitement de l’œsophagite à Candida

Figure Vue largeDownload slideProportion de patients présentant des symptômes persistants d’œsophagite à Candida en fonction du temps traité par caspofungine ou amphotéricine B L’analyse de survie a été utilisée pour calculer les estimations de Kaplan-Meier du début de la thérapie à la résolution complète des symptômes de l’oesophage. Probabilité de persistance des symptômes au-delà d’un jour de traitement donné La probabilité dépend du nombre de patients qui restent à risque et qui ne sont pas encore asymptomatiques chaque jour de traitement.Figure Voir grandDownload slideProportion de patients présentant des symptômes persistants d’œsophagite à Candida en fonction du temps traité avec caspofungine ou amphotéricine B L’analyse de survie a été utilisée pour calculer les estimations de Kaplan-Meier du début de la thérapie à la résolution complète des symptômes œsophagiens. Les estimations de Kaplan-Meier reflètent la probabilité de persistance des symptômes au-delà du jour du traitement. La proportion de patients présentant une amélioration endoscopique était légèrement plus élevée dans la caspofungine que dans les groupes traités par l’amphotéricine B. Au point de suivi au jour suivant,% des patients recevant la caspofungine en mg, % des patients recevant de la caspofungine en mg et% des patients recevant de l’amphotéricine B ont une réduction marquée de la qualité endoscopique. Aucun impact discernable des strates de prétraitement sur les résultats endoscopiques post-thérapeutiques, même dans les groupes de traitement, car les taux de réponse étaient similaires. Deux semaines après l’arrêt du traitement, C albicans n’a pas été retrouvé chez% des patients,% de patients et% de patients dans les groupes recevant la caspofungine à mg, caspofungine chez les receveurs de grade Caspofungin. à mg, et l’amphotéricine B, respectivement, à partir de laquelle il a été isolé à l’origine les taux d’adition pour les espèces de Candida autres que C albicans étaient de%,% et%, mais ce groupe ne contenait que des patients ayant eu une infection concomitante avec C albicans.

Tableau View largeTélécharger slideProportion de patients atteints d’éradication microbiologique de Candida dans une analyse en intention de traiter modifiée de la caspofungine par rapport à l’amphotéricine B pour le traitement de Candida oesophagiteTable View largeTélécharger diapositiveProportion de patients ayant une éradication microbiologique de Candida dans une analyse en intention de traiter modifiée de caspofungine versus Amphotéricine B pour le traitement de l’œsophagite à Candida Innocuité et tolérabilité des médicaments Les patients recevant de l’amphotéricine B ont eu une incidence significativement plus élevée d’effets indésirables médicamenteux que les patients recevant la caspofungine:% parmi ceux recevant la caspofungine en mg,% parmi ceux recevant la caspofungine en mg et% parmi ceux recevant l’amphotéricine BP & lt; Pour chaque groupe d’étude de caspofungine par rapport au groupe amphotéricine B Les effets indésirables cliniques liés au médicament les plus fréquemment rapportés dans le groupe traité par l’amphotéricine B ont été les suivants: fièvre, phlébite, céphalée et rash figure A Un nombre significativement plus faible de patients dans le bras de l’étude recevant la caspofungine à mg que dans le groupe amphotéricine B a présenté une fièvre liée au médicament P & lt; , frissons P & lt; ou nausée P & lt; ; significativement moins de patients dans le bras de l’étude recevant la caspofungine à mg que dans le groupe amphotéricine B ont développé de la fièvre P & lt; ou des frissons P & lt; Cinq événements indésirables cliniques ont entraîné l’arrêt du traitement: surviennent dans les groupes de caspofungines jugés liés au médicament et dans le groupe traité par l’amphotéricine B, considérés comme graves. Le seul événement indésirable clinique lié à la caspofungine nécessitant l’arrêt du traitement était une éruption cutanée généralisée. le jour de la thérapie Il y a eu des décès au cours de la période d’étude, mais aucun d’entre eux n’était considéré comme lié à la drogue.

Figure vue largeTélécharger la diapositivePropentages de patients avec des effets indésirables de gauche clinique et de laboratoire négatifs liés au médicament dans l’étude de la caspofungine par rapport à l’amphotéricine B pour le traitement de Candida oesophagite alkos, niveau élevé de phosphatase alcaline; ALT, niveau élevé d’alanine aminotransférase; AST, niveau élevé d’aspartate aminotransférase; BUN, taux élevé d’azote uréique sanguin; Hb, diminution de la concentration d’hémoglobineFigure View largeTélécharger la diapositivePropentages de patients ayant des antécédents indésirables de gauche et de laboratoire dans l’étude de la caspofungine par rapport à l’amphotéricine B pour le traitement de Candida oesophagite alcaline, taux élevé de phosphatases alcalines; ALT, niveau élevé d’alanine aminotransférase; AST, niveau élevé d’aspartate aminotransférase; BUN, taux élevé d’azote uréique sanguin; Hb, diminution de la concentration d’hémoglobine La toxicité du site d’injection a été particulièrement étudiée chez les patients recevant le cathéter intraveineux. Les perfusions ont été évaluées comme bien tolérées ou modérément bien tolérées chez la majorité des patients, sans différences importantes entre les groupes de traitement. la tolérabilité a été jugée comme «pauvre» en,% et% de patients recevant la caspofungine à mg, caspofungine à mg, et amphotéricine B, respectivement.Plus de patients traités avec amphotéricine B% qu’avec caspofungine% et% pour les groupes recevant et mg, anomalies de laboratoire liées au médicament respectivement développées P & lt; comparaisons individuelles vs amphotéricine B Les anomalies biologiques les plus courantes dans les caspofungines étaient l’hypoalbuminémie et l’augmentation des taux sériques d’enzymes phosphatases alcalines et aminotransférases. Figure B Les diminutions des concentrations d’hémoglobine liées au médicament étaient moins fréquentes dans les groupes caspofungines que dans l’amphotéricine. Groupe B P & lt; Comparaison entre l’amphotéricine B et l’amphotéricine B Une hypokaliémie liée au médicament est survenue chez une plus grande proportion de patients traités par l’amphotéricine B qu’avec l’une ou l’autre dose de caspofongine P & lt; uniquement pour la caspofungine en mg vs amphotéricine Des augmentations des taux d’azote uréique sanguin liées au BDrug ont été observées chez les patients recevant de l’amphotéricine B, mais chez aucun des patients traités par la caspofungine à mg P & lt; ou mg P & lt; De même, les concentrations sériques de créatinine ont augmenté chez les patients du groupe amphotéricine B, mais seulement chez les patients traités par la caspofungine P & lt; comparé à l’amphotéricine B Les taux de créatinine sérique ont plus que doublé chez les patients amphotéricine B, dépassant le double de la limite supérieure de la normale. Le seul patient présentant une néphrotoxicité probable liée à la caspofongine était un homme âgé de dL a culminé à mg / dL après des jours de thérapie avec mg / jour Aucun patient requis dialyse Le médicament d’étude a été arrêté chez les patients dans les groupes caspofungin% et dans le groupe amphotericin B% en raison des anomalies de laboratoire liées au médicament P & lt; seulement pour la caspofungine à mg vs amphotéricine B

Discussion

Ce rapport décrit le premier essai comparatif d’un médicament à base d’échinocandine dans le traitement des infections fongiques humaines Les principaux objectifs de notre étude étaient d’estimer l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité des doses de caspofungine par rapport à une dose standard d’amphotéricine B conventionnelle. patients avec une œsophagite à Candida documentée Une perfusion iv quotidienne ou mg de caspofongine s’est révélée au moins aussi efficace que l’amphotéricine B en mg / kg / jour dans le traitement de l’œsophagite à Candida dans cette population, évaluée par la réponse des symptômes et / ou Lésions œsophagiennes dans une analyse en intention de traiter modifiée Le délai de résolution des symptômes était similaire pour les groupes de traitement médiane, jours À chaque moment, une proportion légèrement plus élevée de patients dans les groupes caspofungine que dans le groupe amphotéricine B a obtenu un résultat favorable que ce soit mesuré cliniquement, endoscopiquement ou par culture. Les taux de succès des semaines après l’arrêt du traitement étaient attendus Des études supplémentaires sont nécessaires pour établir l’efficacité précise de la caspofungine par rapport à d’autres agents antifongiques pour le traitement de l’œsophagite à Candida. La cicadongine a été généralement bien tolérée aux deux doses testées, et aucun médicament grave n’a été administré. Les effets indésirables cliniques et de laboratoire associés à l’amphotéricine B, notamment la fièvre et les frissons, la diminution de la concentration en hémoglobine, l’hypokaliémie et l’augmentation des taux sériques de créatinine ont été significativement moins fréquents avec la caspofungine. la suggestion d’une efficacité accrue avec l’augmentation modérée de la dose de caspofungine examinée ici, des doses plus élevées de caspofungine pourraient augmenter le rapport bénéfice-risque pour certaines infections; cependant, une dose optimale dépendra probablement de l’indication spécifique et nécessitera une étude plus approfondie de l’innocuité et de l’efficacité des doses supérieures à mg / jour. Cette étude a été conçue comme un essai de «preuve de concept» pour une nouvelle classe de composés antifongiques. est courante dans les protocoles de phase II précoce, des critères d’inclusion rigoureux couplés à un biais de sélection de prandandomisation peuvent définir une sous-population à des fins d’étude ne reflétant pas précisément la population plus large rencontrée en pratique clinique À cet égard, les patients fréquemment récidivés avec les azoles dans le passé ont été exclus de la présente étude; ainsi, les patients avec des infections résistantes à l’azole, une niche thérapeutique potentiellement importante pour les échinocandines, étaient sous-représentés dans cet essai comparatif particulier. Les personnes présentant des anomalies préexistantes significatives de la fonction hépatique et rénale ont également été exclues de la présente étude. Cependant, cette étude ne permet pas de traiter directement les problèmes de maladie rénale préexistante. Caspofungin semble être un traitement efficace et généralement bien toléré pour l’œsophagite à Candida. dans la population largement infectée par le VIH participant à cette étude, mais le protocole n’a pas été conçu pour démontrer la non-infériorité thérapeutique avec l’amphotéricine B. En raison de critères d’inclusion restrictifs, l’extrapolation des résultats de cet essai de phase II relativement petit à la population être fait judicieusement Un Les cas compliqués de candidose oropharyngée et œsophagienne sont systématiquement traités par le fluconazole par voie orale . Sans surprise, la résistance croisée à tous les composés azolés actuellement disponibles apparaît comme un problème dans de nombreuses parties du monde [-,,, -] Le rôle principal de la caspofungine la pratique clinique sera probablement limitée à des sous-groupes de patients qui ne tolèrent pas les médicaments par orum ou dont l’infection est devenue réfractaire au traitement administré par voie orale [, -] Si une expérience ultérieure confirme nos observations préliminaires, la caspofungine pourrait offrir un traitement alternatif moins efficace. option pour le traitement conventionnel à l’amphotéricine B chez les patients infectés par le VIH et atteints d’une œsophagite à Candida réfractaire à l’azole Son rôle ultime dans la pratique clinique reste à déterminer

Remerciements

Nous reconnaissons et apprécions les contributions de G Turcato São Paulo, Brésil, E Rojas Bogota, Colombie, L Noriega Santiago, Chili, et C Rivera Mexico City en inscrivant des patients Nous remercions également Jeffery Chodakewitz pour ses suggestions perspicaces et Joann DiLullo pour son expertise dans la préparation des manuscrits