Responsabile: Stefano Amici Tel.: 071740324 - 3331140521
Via Malviano, 6
Monte San Vito - Cod. Fisc. e P. IVA 01570990422
Scrivici a: ladamigiana_1@libero.it


Home >> Anomalies de l’homéostasie du glucose associées à l’utilisation de la gatifloxacine

Anomalies de l’homéostasie du glucose associées à l’utilisation de la gatifloxacine

Contexte Plus de rapports de cas publiés ont décrit une association entre l’utilisation de la gatifloxacine et hypoglycémie ou hyperglycémie Nous comparons les taux d’anomalie de l’homéostasie du glucose Rapports d’événements indésirables GHA AERs associés à l’utilisation de la gatifloxacine et des quinolones de comparaisonMéthodes Nous avons obtenu spontanée AER associés à l’utilisation de Ciprofloxacine, gatifloxacine, lévofloxacine et moxifloxacine de la US Food and Drug Administration signalées entre novembre et septembre Nous avons supprimé les cas de doublons et de cas étrangers Nous avons utilisé des termes de codage spécifiques pour identifier les AER de la GHA Nous avons calculé les taux AER de la GHA en utilisant soit le nombre total d’ARE L’utilisation de la ciprofloxacine, de la gatifloxacine, de la lévofloxacine et de la moxifloxacine était associée à des AER uniques aux États-Unis, y compris des AEA de la GHA, dont la mortalité était associée aux AER de la GHA et aux AEA de la GHA. % AER GHA comprenait% de Pour chaque comparaison, l’utilisation de la gatifloxacine était associée aux AER de la GHA par ordonnance de vente au détail, comparativement aux AER de la ciprofloxacine GHA, aux AER de la lévofloxacine GHA et à la moxifloxacine GHA AER P χ Les limites de l’étude comprennent l’utilisation de rapports d’effets indésirables spontanés, incomplets et potentiellement biaisés. Cette analyse ne peut être utilisée seule pour démontrer la causalité. Conclusions Utilisation de la gatifloxacine Cette analyse est cohérente avec les résultats d’analyses in vitro, d’études animales, d’études sur des volontaires humains, de rapports de cas et d’un vaste essai randomisé. Des alternatives à la gatifloxacine doivent être utilisées chez les patients avec Diabète

Quinolones sont des agents antibactériens populaires prescrits pour les infections urinaires et respiratoires Trente millions d’ordonnances de quinolone ont été remplies dans les pharmacies de détail aux États-Unis en […] Quatre quinolones-ciprofloxacine, lévofloxacine, gatifloxacine et moxifloxacine représentaient la grande majorité de ces prescriptions. sont généralement des médicaments sûrs associés à de légers symptômes gastro-intestinaux et du SNC Arrêt du traitement par quinolone en raison d’événements indésirables médicamenteux Les ADE sont rares dans les essais cliniques Cependant, les événements récents ont attiré l’attention sur la sécurité des quinolones. Marché américain: temafloxacine, à la suite d’hémolyse, d’insuffisance rénale et d’hypoglycémie ; trovafloxacine, à la suite d’hépatotoxicité et d’insuffisance hépatique ; la grepafloxacine, à la suite de torsades de pointes et d’autres événements graves liés à l’allongement de l’intervalle QT ; La loméfloxacine reste homologuée aux États-Unis, mais elle est rarement utilisée car elle peut causer une phototoxicité et avoir des effets sur le SNC Chacune de ces quinolones a démontré son innocuité lors d’essais cliniques préalables à l’homologation. Gatifloxacine a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis en Décembre Après avoir reçu l’approbation des États-Unis, homéostasie du glucose ADE associés à l’utilisation de la gatifloxacine ont été enregistrés. La présente étude compare les taux d’anomalie de l’homéostasie du glucose. Les effets indésirables de la GHA signalent les TEA associées à l’utilisation de la gatifloxacine et d’autres quinolones populaires, en utilisant des données médicales publiées par le fabricant japonais . la base de données des rapports spontanés de la FDA américaine

Méthodes

En septembre, la FDA américaine a recherché dans la base de données sur les effets indésirables de tous les AER dans lesquels des quinolones gatifloxacine, ciprofloxacine, lévofloxacine et moxifloxacine étaient des médicaments suspects primaires ou secondaires. Cette base de données comprend rapports spontanés reçus en novembre ou après par les fabricants, professionnels de la santé, consommateurs et autresIdentification des doublons et des rapports étrangers Les rapports en double et étrangers ont été retirés avant l’analyse Les rapports en double ont été identifiés par des numéros de le terme de codage «étranger», par les préfixes étrangers sur les numéros de rapport, et par les noms commerciaux non utilisés aux États-Unis, par exemple, ciflox et gatiflo Enfin, les ARE de la GHA pour chaque composé ont été triés par sexe et âge et examinés manuellement pour les doublons. Un AHA GHA a été défini comme ayant ⩾ des termes de codage suivants: “glucose sanguin ab normal, “glucose sanguin diminué”, “glucose sanguin augmenté”, “diabète contrôle inadéquat”, “coma diabétique”, “coma hyperglycémique diabétique”, “coma diabétique hyperosmolaire”, “hyperkaliémie idiopathique diabétique”, “acidocétose diabétique”, «hyperglycémie», «état hyperosmolaire», «hypoglycémie», «coma hypoglycémique» et «coma hyperglycémique-hyperosmolaire non cétotique». Les effets indésirables fatals de la GHA ont été définis comme des AEA de la GHA avec le résultat de la «mort». Verispan Scott-Levin Newtown, PA et IMS Health Fairfield, CT Les deux sociétés ont basé leurs estimations sur des sondages menés auprès de pharmacies de détail américaines. Les données relatives à l’usage de drogues pour les années civiles ont été obtenues auprès d’une FDA. présentation et à partir de rapports publiés L’utilisation de drogues pour les années partielles a été estimée par interpolation linéaireAnalyse statistique EpiInfo Centres pour le contrôle et la prévention des maladies a été utilisé pour stat analyse optique Les comparaisons par paire étaient basées sur les résultats du test exact de Fisher pour les variables nominales et les résultats du test t de Student pour les variables paramétriques. Un seuil de signification statistique de P χ a été utilisé pour compenser les comparaisons multiples. ont été calculées par l’approximation quadratique Fleiss

Résultats

Utilisation de la quinolone aux États-Unis et RAA spontanée La gatifloxacine a été comparée à d’autres quinolones populaires: ciprofloxacine, lévofloxacine et moxifloxacine. Le tableau indique le nombre d’ordonnances américaines remplies dans les pharmacies au cours de la période comprise dans la base de données. % de toutes les prescriptions de quinolone aux États-Unis pendant cette période La recherche dans la base de données de la FDA a permis d’identifier un total de REA associés à l’utilisation de ces quinolones.

Diapositive à télécharger Diapositive à téléchargerAnomalie de l’homéostasie du glucose Rapports sur les effets indésirables de la GHA associés à l’utilisation de la gatifloxacine et d’autres quinolones, novembre – septembre Tableau Agrandir DiapositiveDiscrimination de l’homéostasie du glucose Rapports sur les effets indésirables de la GHA associés à la gatifloxacine et aux autres quinolones, novembre – septembre Ces quinolones étaient associées à des AER de la GHA uniques aux États-Unis. L’utilisation de la gatifloxacine était associée à% de tous les ARE de la GHA et à la majorité des ARE de la GHA chaque année civile après son approbation. avec dénominateurs: le nombre total d’AER uniques aux États-Unis et le nombre estimé d’ordonnances aux États-Unis. Comme le montre le tableau, le taux d’AHG associé à l’utilisation de la gatifloxacine était considérablement plus élevé qu’avec n’importe quel autre médicament de comparaison. , par année civile La figure montre le nombre total de AER et GHA AER et consommation de drogues pour chaque année civile après l’approbation de la gatifloxacine en décembre Les AER de la GHA ont été reçues la première année après l’approbation de la gatifloxacine et représentaient une proportion croissante des déclarations des années suivantes. La gatifloxacine a subi des changements liés à l’étiquetage “dans et qui étaient liés à GHA Des AER GHA associés à l’utilisation de la gatifloxacine, ont été reçus avant le premier changement d’étiquetage des médicaments en août

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Rapports d’événements indésirables AER associés à l’utilisation de la gatifloxacine et au nombre d’ordonnances américaines, par année civile Les nombres totaux d’ARE sont représentés par les barres vides Anomalie de l’homéostasie du glucose Les AHA GHA sont indiquées par les barres hachurées La ligne représente le nombre de gatifloxacine les ordonnances sont remplies dans les pharmacies américaines au cours de chaque année civile La flèche épaisse indique la date d’approbation de la gatifloxacine aux États-Unis. Décembre Les flèches minces indiquent les dates auxquelles des modifications liées à la sécurité ont été apportées au Gatifloxacine. Octobre, octobre et octobre Le nombre estimatif d’AER pour l’année civile est basé sur les rapports reçus entre janvier et septembre Figure Vue largeTélécharger la diapositive Rapports d’événements indésirables AER associées à l’utilisation de la gatifloxacine et au nombre d’ordonnances américaines, par année civile Nombre total d’AER sont représentés par les barres ouvertes Glucose homéosta Les flèches épaisses indiquent la date à laquelle la gatifloxacine a été approuvée aux États-Unis. Les flèches minces indiquent les dates sur lesquelles la gatifloxacine a été approuvée aux États-Unis. les modifications liées à la sécurité de la notice de Gatifloxacine concernant les GHA ont été faites en août, octobre, octobre et octobre. Le nombre estimatif d’AER pour l’année civile est basé sur les rapports reçus entre janvier et septembre. Caractéristiques des AHH associées à l’utilisation de gatifloxacine Tableau comparant les caractéristiques des ARE de la GHA et de la Gatifloxacine Les ARE de la Gatifloxacine impliquent plus de patients âgés que les ARE non-GHA âge médian, années et années La majorité des AER associés à l’utilisation de gatifloxacine impliquent des femmes, mais cette proportion était similaire pour les ARE de la GHA et les ARE non-GHA La base de données ne permet pas de capturer Cependant, la majorité des AER ont documenté des traitements concomitants. Si l’analyse est limitée aux AER qui documentent au moins la prise concomitante de médicaments, les médicaments utilisés pour traiter le diabète étaient plus souvent documentés dans les REA de la GHA que dans les autres. GHA AERs% vs%, respectivement

Table View largeTélécharger les caractéristiques des patients documentées dans l’anomalie de l’homéostasie du glucose Rapports d’événements indésirables GHA et non GHA AER associés à l’utilisation de gatifloxacinTable Voir grandDownload slideCaractéristiques des patients documentées dans l’anomalie de l’homéostasie du glucose Rapports d’événements indésirables GHA et non GHA AER associés à l’utilisation de gatifloxacine

Discussion

La gatifloxacine est fortement associée aux AER de la GHA. La gatifloxacine représente% de toutes les ordonnances de quinolone vendues au détail, mais l’utilisation du médicament est associée à% des AER de la GHA identifiés dans cette analyse. Le taux des AHA de la GHA associé à la gatifloxacine est au moins supérieur à celui des AER de la GHA associé à l’un des comparateurs de quinolones, le dénominateur étant le nombre total d’AER ou le nombre d’ordonnances au détail. De même, Santé Canada a indiqué que l’utilisation de la gatifloxacine était associée à des AER de la GHA plus spontanée que autres quinolones

Points forts de l’étude actuelle

Les points forts de l’analyse actuelle comprennent l’utilisation d’une seule source pour toutes les données de l’ARE, la disponibilité de comparateurs quinolones prescrits pour des indications similaires, une population importante générant suffisamment de résultats pour l’analyse statistique et une correspondance exacte entre la population étudiée et population réelle utilisant ces médicaments Les données spontanées de déclaration ont un rôle établi dans l’identification des problèmes de sécurité des médicaments Ce type d’analyse a contribué aux décisions de retrait & gt; médicaments du marché américain

Limites de l’étude actuelle

L’analyse des données spontanées présente des limites inhérentes majeures Notamment le phénomène Weber, le reportage incomplet ou inexact, le biais, les limites méthodologiques et l’utilisation de dénominateurs inexacts. Phénomène Weber Le phénomène Weber renvoie à l’existence de taux plus élevés d’ARE dans les premiers des années après l’approbation d’un nouveau médicament Les dates d’approbation initiale aux États-Unis pour ces quinolones sont les suivantes: ciprofloxacine, octobre, par voie orale et décembre, par voie parentérale; lévofloxacine, décembre, par voie orale et parentérale; gatifloxacine, décembre par voie orale et parentérale; Comme prévu, le taux d’AER total associé à l’utilisation de la ciprofloxacine est beaucoup plus faible que les taux associés à l’utilisation d’autres médicaments si le taux est exprimé en proportion des ordonnances de vente au détail ciprofloxacine, prescriptions de vente au détail; la lévofloxacine, AER; la gatifloxacine, AER; et moxifloxacine, AER L’utilisation du nombre total d’ARE comme dénominateur pour calculer le taux d’AHA de la GHA minimise les effets du phénomène Weber. Rapports incomplets ou inexacts Seule une faible proportion d’EI est signalée, de sorte que l’incidence réelle des ADE ne peut être déterminée Les rapports dans la base de données FDA contiennent des informations limitées Les données pertinentes, telles que les conditions médicales sous-jacentes, les médicaments concomitants et les associations temporelles, sont souvent absentes. La FDA prévient que les REA spontanés ne sont pas validés par l’organisme. un biais peut survenir en raison de l’utilisation de différentes quinolones pour différentes indications Un biais de détection peut survenir si la fréquence de la surveillance du glucose varie selon les populations recevant des quinolones différentes. rapport pour un médicament particulier i Le calcul du nombre total d’AER à partir des données de la base de données FDA est sujet à erreur L’élimination des doublons et des rapports étrangers est un processus imprécis Une revue manuelle de tous les ARE de la GHA suggère que les cas non identifiés et étrangers représentent χ% du Dénominateur inexact Le nombre d’ordonnances aux États-Unis a été utilisé comme dénominateur Les estimations annuelles fournies par les sociétés de commercialisation indépendantes ont différé de χ% Ces enquêtes ne tiennent pas compte des échantillons des fournisseurs ni des médicaments administrés aux patients hospitalisés. erreurs, compte tenu des variations saisonnières dans l’utilisation de la quinolone respiratoire Des retards dans la déclaration peuvent entraîner un décalage entre la période d’utilisation de la drogue et la période couverte par la recherche de la FDA

Causalité

le risque, % CI, -; P = Les taux d’hypoglycémie mesurée ne différaient pas entre les groupes gatifloxacine et comparateur La plupart des essais contrôlés randomisés et publiés utilisant la gatifloxacine ne mentionnent pas les ADG GHA Trois essais rapportés χ GHA ADE chacun Tous les essais rapportés taux d’hyperglycémie dans les groupes gatifloxacine, mais aucune des différences était statistiquement significative Cannon et ses collègues randomisés patients hospitalisés avec un syndrome coronarien aigu pour recevoir la gatifloxacine ou un placebo pour la prévention secondaire des événements cardiovasculaires Le groupe gatifloxacine a reçu mg par jour pendant des jours chaque mois pendant une moyenne d’années Parmi les patients non diabétiques à l’inscription, le groupe gatifloxacine a eu une tendance vers des taux plus élevés de diabète sucré d’apparition récente, comparé au groupe placebo% vs%; P = Parmi les patients diabétiques au moment de l’inclusion, le groupe gatifloxacine avait tendance à présenter des taux plus élevés d’épisodes d’hyperglycémie, comparativement au groupe placebo% vs%; P =, et une tendance vers des taux plus élevés d’épisodes d’hypoglycémie% vs%; P = Analyses de cohorte et d’exploration de données Trois études de cohortes prospectives ont décrit la fréquence des hypoglycémies et des hyperglycémies mesurées chez des patients hospitalisés après un traitement par gatifloxacine ou un antibiotique comparateur Tous les rapports ont noté une association entre la gatifloxacine et l’hypoglycémie Deux patients recevant la gatifloxacine ont développé une hypoglycémie prolongée nécessitant un traitement Toutes les études ont montré des taux élevés d’hyperglycémie chez les patients hospitalisés, indépendamment du choix de l’antibiotique% -% des patients Hypoglycémie et hyperglycémie mesurées généralement asymptomatiques et non attribuées par les cliniciens à une EQM Coblio et ses collègues ont utilisé un entrepôt de données pour analyser les niveaux de glucose sanguin obtenus pendant ou après un traitement par quinolone d’octobre à septembre. Les patients recevant un traitement par gatifloxacine présentaient des taux d’hypoglycémie mesurés en glucose inférieurs à χ mg / dL; % pour les patients recevant la gatifloxacine vs% pour la lévofloxacine vs% pour la ciprofloxacine; P =, par le test χ et les taux inférieurs du taux de glucose hyperglycémie mesurée, & gt; mg / dL; % pour les patients recevant la gatifloxacine vs% pour la lévofloxacine vs% pour la ciprofloxacine; P χ, par le test Most La plupart des patients recevant un traitement par la gatifloxacine ont été traités au cours des derniers mois de cette analyse après l’ajout de la gatifloxacine au formulaire en juin. Ces analyses de cohortes et de données sont sujettes à des biais de population et de détection. également important de faire la distinction entre les événements indésirables cliniques et les valeurs de laboratoire anormales mesurées dans ces études Hyperglycémie niveau de glucose, & gt; mg / dL est très fréquent chez les diabétiques et chez les patients hospitalisés sans diabète La plupart des anomalies biologiques de ces études de cohorte étaient asymptomatiques et n’étaient pas considérées comme des EIM par les cliniciens. Rapports de cas Des cas publiés ont décrit au moins des patients atteints de GHA. gatifloxacine L’hypoglycémie survient généralement dans les premiers jours après l’administration de la gatifloxacine alors que l’hyperglycémie survient plusieurs jours – Cette tendance est similaire à celle observée dans les cohortes de sécurité du fabricant et dans les études de cohorte prospectives [, -] , y compris l’hypoglycémie persistante non sensible à l’administration de glucose et l’hyperglycémie sévère chez les patients non diabétiques Les circonstances cliniques, y compris les associations temporelles, ont conduit les auteurs de ces rapports à associer ces événements à l’utilisation de gatifloxacine. associé à l’utilisation de co Résumé des preuves Les preuves à l’appui d’une relation causale entre l’utilisation de la gatifloxacine et de la GHA comprennent les études sur les animaux, les analyses in vitro, l’analyse spontanée de l’ARE, les rapports de cas publiés. Une relation causale est également soutenue par un schéma temporel cohérent de l’hypoglycémie associée aux premières doses de gatifloxacine suivie d’une hyperglycémie tardive endométriose. Cette tendance a été observée dans les études de sécurité des fabricants, les analyses de cohortes et les rapports de cas. Les analyses de cohortes de patients hospitalisés confirment l’association entre la gatifloxacine et l’hypoglycémie précoce, mais ne trouvent aucun signal cohérent pour l’hyperglycémie. Une analyse de l’extraction de données rapporte des taux paradoxalement inférieurs. f ont mesuré l’hypoglycémie et l’hyperglycémie après l’administration de gatifloxacine, comparativement aux taux associés à l’utilisation de la lévofloxacine et de la ciprofloxacine. Toutefois, la prépondérance des données appuie une relation causale entre l’utilisation de la gatifloxacine et de la GHA.

Étiquetage de l’emballage

L’insertion postérieure à la vente de gatifloxacine aux États-Unis contient une discussion détaillée de la GHA dans les sections «avertissements» et «informations sur le patient». La notice japonaise a été modifiée en mars pour inclure une contre-indication à l’utilisation de la gatifloxacine chez les diabétiques Les modifications de la notice américaine ont eu des effets limités sur la modification des pratiques de prescription. En% des patients externes ayant reçu de la gatifloxacine au centre médical étaient atteints de diabète

Équilibrer la sécurité avec d’autres facteurs

Les comparateurs de gatifloxacine et de quinolone ont une efficacité similaire. La gatifloxacine peut être moins chère que les autres quinolones respiratoires, la lévofloxacine et la moxifloxacine. Une pharmacie américaine populaire Drugstorecom figure sur la liste des quinolones. les prix suivants pour les patients non assurés en mai: mg de lévofloxacine, $ par comprimé; mg de moxifloxacine, $ par comprimé; et mg de gatifloxacine, $ par comprimé tous les calculs sont basés sur l’achat de comprimés Par un appel d’offres, le gouvernement fédéral a récemment obtenu le prix d’aubaine de $ par comprimé pour mg de gatifloxacine Gatifloxacine est maintenant le «cheval de labour obligatoire» «Quinolone pour les ministères de la Défense et des Anciens Combattants Le ministère de la Défense prévoit des économies annuelles allant jusqu’à un million de dollars en remplaçant la lévofloxacine par de la gatifloxacine

Conclusions

Sur la base de résultats concordants provenant de multiples sources de données, cette association est probablement causale. Certaines de ces EIM ont été mortelles et beaucoup ont nécessité une hospitalisation. Le risque d’EAD de la GHA est plus élevé. chez les patients âgés, chez les patients prenant des médicaments pour le diabète et chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal dont la posologie n’est pas correctement ajustée Tous les agents antibactériens présentent des risques et ne doivent être utilisés que pour des indications appropriées. dépassé Cette posologie doit être réduite à mg par jour pour les personnes ayant une clairance de la créatinine de χ mL / min et probablement pour les personnes âgées de + g. Des alternatives à la gatifloxacine devraient être utilisées pour traiter les patients atteints de diabète

Remerciements

Soutien financier Institut pour la recherche médicale, Centre médical de l’ancien combattant William Christopher Newcomb de Durham et Fonds commémoratif Paul J. Evans Conflit d’intérêts potentiel RF a été consultant auprès de Bayer, Ortho-McNeil, Otsuka et Schering-Plough, et a reçu conférenciers honoraires de Bayer, Bristol-Myers Squibb, Ortho-McNeil et Pfizer