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Retour vers le futur: Utiliser de nouveau les aminoglycosides et comment les administrer de façon optimale

Par conséquent, les antibiotiques aminoglycosides ont connu une résurgence d’utilisation. En raison des toxicités connues des antibiotiques aminoglycosides, les cliniciens ont évité leur utilisation, sauf si aucune autre alternative n’existait. décennies, nous avons beaucoup appris sur la relation entre l’exposition aux aminosides et la probabilité d’un bon résultat clinique ou la survenue d’une néphrotoxicité. Par exemple, les valeurs minimales de concentration inhibitrice ⩾ mg / L conduisent à des probabilités inacceptablement basses d’un bon résultat clinique. de ces doses, des intervalles de h et des intervalles plus longs pour les patients dont la fonction rénale est compromise joue un rôle central dans la minimisation de la toxicité. Nous suggérons des méthodes d’évaluation de la dose et du calendrier d’administration des aminoglycosides la plus forte probabilité d’une ef thérapie ficace et non toxique

Les infections nosocomiales causées par les bacilles à Gram négatif sont devenues de plus en plus difficiles à traiter ces dernières années en raison de l’apparition de plusieurs mécanismes de résistance qui limitent l’utilisation de certains des meilleurs médicaments de notre arsenal. Malheureusement, très peu de nouveaux médicaments actifs Par conséquent, de nombreux cliniciens commencent à envisager à nouveau l’utilisation d’antibiotiques aminoglycosides. Les commentaires de cet article ne s’appliquent qu’aux micro-organismes Gram-négatifs. Les aminosides ont été largement utilisés dans la thérapie empirique. Malheureusement, l’utilisation d’aminoglycosides génère un certain nombre de toxicités, principalement oto- et néphrotoxicité. Il a été noté que les patients dans les unités de soins intensifs qui ont développé une fonction rénale altérée avaient un risque significativement accru de décès. des ß-lactames à large spectre, par exemple, les céphalosporines de troisième et quatrième générations; des combinaisons d’inhibiteur de ß-lactame et de ß-lactamase, telles que la pipéracilline et le tazobactam; et les carbapénèmes, tels que l’imipénème plus la cilastatine et le méropénème et les fluoroquinolones, l’utilisation des aminoglycosides a diminué, car les cliniciens ont estimé qu’ils pourraient obtenir une bonne résolution des infections graves sans utiliser de médicaments qui généreraient des toxicités graves. Les espèces Enterobacteriaeceae à β-lactamase à spectre étendu sont souvent résistantes à la plupart ou même à tous ces nouveaux agents. Souvent, seuls les aminoglycosides et les polymyxines sont disponibles pour la thérapie. Au cours de la dernière décennie, des informations sont devenues disponibles. guider l’utilisation de ces aminoglycosides Dans cet article, nous allons examiner certaines de ces données et les appliquer, dans le but d’obtenir un effet thérapeutique maximal chez les patients sans les encombrer de risque de néphrotoxicité

Toxicité aux aminoglycosides

Un certain nombre d’articles basés sur des données d’études précliniques et cliniques ont clarifié le risque de néphrotoxicité associé à l’utilisation des aminosides Une revue préclinique de Mingeot-Leclercq et al inclut des données révélant que la toxicité des aminosides est influencée par l’absorption Whelton et coll. Le résultat clé ici est que l’absorption est saturable Par conséquent, lorsque les concentrations de médicament dans la lumière tubulaire au point d’absorption sont bien au-dessus du Km de transport mg / L , la saturation de l’absorption survient Les données du modèle animal de Giuliano et al et les données humaines de DeBroe et al révèlent qu’une administration plus fractionnée p.ex., administration d’une dose toutes les h ou h , plutôt que chaque h a toujours abouti à une plus forte concentration de médicament étant présent dans les cellules épithéliales tubulaires rénales proximales Ces études précliniques et cliniques établies L’hypothèse selon laquelle une administration moins fréquente d’aminoglycosides conduirait à une absorption moindre d’aminosides et, finalement, un taux de néphrotoxicité plus faible survenant pendant des cycles thérapeutiques relativement courts Braak et al. ont pu démontrer une différence significative entre une administration quotidienne et une administration plus fréquente. du traitement par aminoglycoside en ce qui concerne l’apparition de la néphrotoxicité Rybak et al ont effectué le seul essai randomisé en double aveugle portant sur cette question et ont pu démontrer que l’administration une fois par jour du médicament était significativement moins susceptible d’entraîner une néphrotoxicité Dans l’analyse de cette étude, cette différence a été observée sur la base de l’occurrence en utilisant la régression logistique oui / non et du temps à l’événement en utilisant l’analyse stratifiée de Kaplan-Meier. Rybak et al ont également constaté que zone sous la courbe AUC correspond à une plus grande probabilité de toxicité et que vancom simultanée l’utilisation de ycin était particulièrement liée à une augmentation de la probabilité de néphrotoxicité La probabilité de néphrotoxicité des aminoglycosides en fonction de l’utilisation quotidienne d’aminoglycoside et de vancomycine concomitante est démontrée pour les patients recevant le médicament toutes les h et les patients recevant le médicament une fois par jour dans les figures A et B L’effet de l’utilisation concomitante de la vancomycine sur le temps jusqu’à la survenue d’une néphrotoxicité chez les patients recevant un traitement par aminoglycoside toutes les h est illustré à la figure

Figure View largeTélécharger la lameProbabilité de la néphrotoxicité causée par un traitement par aminoglycoside en fonction de l’aire quotidienne des aminosides sous la courbe ASC des patients recevant le médicament chaque h A et des patients recevant le médicament une fois par jour B La néphrotoxicité est plus probable lorsque la vancomycine est utilisée simultanément. grandDownload slideProbabilité de la néphrotoxicité causée par un traitement par aminoglycoside en fonction de la surface quotidienne des aminoglycosides sous la courbe ASC pour les patients recevant le médicament chaque h A et les patients recevant le médicament une fois par jour B La néphrotoxicité est plus probable lorsque la vancomycine est utilisée simultanément

Figure View largeTéléchargement de l’effet de la vancomycine sur l’apparition de la néphrotoxicité chez les patients recevant un régime d’aminoglycoside deux fois par jourFigure View largeTélécharger la lameEffet de l’utilisation concomitante de vancomycine sur l’apparition de la néphrotoxicité chez les patients recevant un régime d’aminoglycosides deux fois par jourIl est Il est important de noter que, dans l’étude relativement petite n = de Rybak et al , il n’y avait pas de néphrotoxicité dans le groupe de patients ayant reçu le traitement par aminoglycoside une fois par jour. Par conséquent, la courbe de régression logistique pour ce groupe loin vers la droite, et ce ne serait probablement pas le cas si davantage de patients étaient impliqués. Pour la courbe de Kaplan-Meier, il est clair que le traitement simultané par la vancomycine a une influence majeure sur le temps de survenue de néphrotoxicité pour le groupe de patients. qui ont reçu la thérapie d’aminoglycoside deux fois par jour Encore, parce qu’il n’y avait aucun cas de néphrotoxicité Chez les patients ayant reçu un traitement par aminoglycoside une fois par jour, toute représentation de l’analyse temps-événement n’est pas informative, en ce qui concerne la compréhension de l’impact du traitement concomitant par la vancomycine sur un tel régime. Il est probable que, si un patient recevait un traitement par aminoside pendant une longue période. jours, même si le traitement était administré une fois par jour, la durée du traitement augmentait, le risque de néphrotoxicité augmentait. Une étude de Bertino et al , dans laquelle la durée du traitement était un risque indépendant facteur de néphrotoxicité dans une analyse de régression logistique multivariée Administrer aminoglycoside thérapie n’élimine pas complètement le risque de néphrotoxicité médicamenteuse, mais fournit une fenêtre lorsque les patients peuvent être traités sans danger avec ces agents Cela souligne l’importance de prescrire une dose correcte pour le patient à obtenir une forte probabilité d’un bon résultat clinique, administrer la dose quotidiennement ou moins fréquemment chez les patients dont la fonction rénale est compromise, puis arrêter rapidement le traitement aux aminoglycosides Parce que ces agents sont des médicaments tueurs dépendant de la concentration, relativement courts c’est-à-dire que ⩽ jours devraient fournir un effet presque maximal et près de mi Toxicité nématique Il est important de noter que cette stratégie a été testée cliniquement dans une étude de Nicolau et al , dans laquelle la durée du traitement était médiane de jours, et le taux ultime de néphrotoxicité était assez faible% parmi & lt; les patients

Effet aminoglycoside

Les cliniciens sont généralement d’avis que les aminoglycosides ne sont pas trop efficaces pour traiter de nombreux types d’infections. Un certain nombre de raisons expliquant ce manque apparent d’efficacité ont été suggérées, par exemple la chélation par l’ADN de WBC chez des patients atteints de pneumonie et une faible pénétration tissulaire. des principales raisons de cette perception est l’erreur d’identification du seuil de sensibilité pour ces médicaments. Pour la gentamicine et la tobramycine, le point de rupture pour la sensibilité totale est mg / L, et pour l’amikacine, le point de rupture est mg / L. , ces valeurs sont trop élevées Ces points de rupture ont amené les cliniciens à utiliser ces agents dans des situations où l’attente d’un bon résultat était inacceptable. Dans les deux cas, la posologie standard de la gentamicine et de la tobramycine était également trop faible, à mg toutes les heures. – mg / kg pour une personne – kg Encore une fois, cette faible dose a amélioré le taux de néphrotoxicité, mais n’a pas donné une forte probabilité d’un bon résultat clinique si le Malheureusement, en raison de l’échantillonnage de sérum clairsemé, ils ont choisi le rapport Peak: MIC comme variable indépendante. Les données sur les animaux de l’étude de Craig et al montrent que le rapport AUC: MIC est plus vraisemblablement la variable «correcte» liée dynamiquement, bien qu’il faille reconnaître que toute étude qui utilise seulement un programme à dose unique aura une colinéarité maximale entre le rapport pic: MIC et le rapport AUC: MIC long, Kashuba et al ont été capables de générer une relation entre l’exposition aux aminosides et la probabilité qu’un patient devienne afébrile ou ait une normalisation de la température dans un laps de temps spécifique. Nous utilisons la résolution de la relation fébrile pour démontrer la capacité à optimiser l’utilisation des aminosides. nous démontrons le lien entre le rapport AUC: MIC et la probabilité que le patient devienne afebrile Il existe des courbes séparées pour la probabilité d’un patient bec À des fins de démonstration, nous nous concentrons sur la courbe montrant la probabilité qu’un patient devienne afebrile de jour. Pour obtenir une probabilité de% de cette réponse de jour, un rapport AUC: MIC de: est requis

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveProbabilité de la résolution de la fièvre par jours,, et de thérapie aminoglycoside, tel que déterminé par analyse de régression logistique Les carrés sont des valeurs de point de rupture, tel que déterminé par classification et analyse de l’arbre de régression. Fièvre par jour, et de traitement par aminoglycoside, tel que déterminé par analyse de régression logistique Les carrés sont des valeurs de point de rupture, tel que déterminé par la classification et l’analyse de l’arbre de régression ASC, aire sous la courbe

Optimisation de la thérapie

Sur le plan opérationnel, la thérapie antimicrobienne optimale peut être définie comme le choix du médicament, de la dose de médicament et du calendrier d’administration entraînant une probabilité élevée acceptable d’un bon résultat thérapeutique, sans imposer au patient une trop forte probabilité de toxicité dans ce cas, néphrotoxicitéIl est important de noter que la relation pour la toxicité figure A a comme ASC la variable indépendante, et la relation pour l’effet a le rapport AUC-: MIC comme variable indépendante Pour déterminer explicitement comment ces relations interagissent, les variables indépendantes doivent être les mêmes, ce qui peut être réalisé, en l’occurrence, en factorisant le MIC et en le fixant à une valeur spécifique. En figure, les courbes d’efficacité et de toxicité sont représentées sur les mêmes échelles, avec le MIC fixé à mg / L, mg / L et mg / L empiriquement, les lignes horizontales représentent les valeurs pour lesquelles la probabilité d’efficacité est de% et la probabilité de toxicité est de% les lignes verticales fournissent la probabilité de la relation alternative lorsque la valeur% ou% a été atteinte. Il convient de noter que nous avons choisi d’utiliser la fonction logistique pour l’administration de médicaments deux fois par jour.

Figure Vue largeTélécharger DiapositiveLa probabilité d’effet de la défervescence de la température par rapport à la probabilité de néphrotoxicité, en fonction de la surface journalière sous la courbe AUC La probabilité d’effet diffère en fonction de la CMI, CMI de mg / LB, CMI de mg / LFigure View largeDownload slideLa probabilité de défervescence de la température d’effet par rapport à la probabilité de néphrotoxicité, en fonction de la surface journalière sous la courbe AUC La probabilité d’effet diffère en fonction de MIC A, CMI de mg / LB, CMI de mg / LC, La CMI de mg / LI est claire: si le clinicien désirait un% de probabilité d’effet, tout en n’engendrant pas plus de% de probabilité de néphrotoxicité, qu’un patient avec un pathogène avec une CMI gentamicine et tobramycine de mg / L aurait une fenêtre toxico-thérapeutique assez large Lorsque la CMI augmente à mg / L, la fenêtre diminue sensiblement. À une CMI de mg / L, une probabilité de% pour un bon résultat ne peut être atteinte sans accepter une probabilité de toxicité. Du point de vue de la toxicité, si un clinicien souhaite ne pas avoir plus de% de probabilité de toxicité, alors il devra se satisfaire d’une probabilité d’effet de ~%

Quelle est l’exposition optimale

Encore une fois, sur le plan opérationnel, l’exposition optimale peut être définie comme la dose de médicament et le calendrier d’administration qui fournissent la plus grande différence entre la probabilité d’effet et la probabilité de toxicité. Une probabilité d’au moins un% d’un bon résultat pour le patient et pas plus d’un% de probabilité d’engendrer une toxicité liée à la concentration. La dernière partie de ce dilemme est illustrée sur la figure qui illustre l’idée d’une fenêtre toxico-thérapeutique. quelque peu déterministe et identifie un chiffre d’exposition spécifique Les différences maximales entre effet et toxicité se produisent à une valeur d’AUC de quand la MIC est mg / L AUC-: MIC,: et à une AUC de quand MIC est ou mg / L AUC -: MIC,: et:, respectivement

Figure Vue grandDownload slideLes courbes de régression logistique pour la probabilité de défervescence de la température d’effet et la probabilité de néphrotoxicité, présentées en fonction de l’aire sous la courbe AUC La courbe bleue est la différence entre ces probabilités, et la valeur maximale de cette courbe une exposition optimale aux aminoglycosides La probabilité d’effet diffère en fonction de la CMI A, CMI de mg / LB, CMI de mg / LC, CMI de mg / LFigure Voir grandTélécharger les courbesLes courbes de régression logistique pour la probabilité de défervescence thermique et la probabilité de néphrotoxicité, présenté en fonction de l’aire sous la courbe AUC La courbe bleue est la différence entre ces probabilités, et la valeur maximale de cette courbe représente une mesure d’une exposition optimale aux aminoglycosides. La probabilité d’effet diffère en fonction de MIC A, MIC de mg / LB, CMI de mg / LC, CMI de mg / L

Quelle est la dose nécessaire pour atteindre l’exposition optimale

Il existe des circonstances distinctes pour lesquelles nous pouvons déterminer la dose nécessaire pour atteindre une exposition optimale. La première est la situation de thérapie empirique, dans laquelle aucune information n’est disponible sur le profil concentration-temps du patient. La seconde est la circonstance dans laquelle le clinicien a obtenu détermination de la concentration de gentamicine et de tobramycine pour le patient Dans ce dernier cas, la détermination de la dose nécessaire pour une exposition optimale nécessite l’utilisation de techniques de contrôle stochastique et représente un sujet nécessitant sa propre revue sarcome. est empiriqueNous avons utilisé l’analyse pharmacocinétique de population réalisée par Inciardi et Batra et effectué des simulations de Monte Carlo à deux sous, en utilisant une dose de mg / kg par jour d’un aminoglycoside administré en dose de -mg / kg chaque h ou a -mg / kg dose une fois par jour Pour l’analyse, nous avons supposé un -kg patient; Nous avons ensuite utilisé les fonctions de régression logistique pour la toxicité et l’effet illustrées en chiffres et pour générer des distributions de probabilité de toxicité et des distributions de probabilité d’effet pour les valeurs de CMI de mg / L, mg / L. L, et mg / L Ceux-ci sont montrés pour le régime de traitement dans lequel une dose de -mg de médicament a été administrée chaque h figure

Figure Vue grandDownload slideA, Probabilité d’efficacité à une CMI de mg / LB, Probabilité d’efficacité à une CMI de mg / LC, Probabilité d’efficacité à une CMI de mg / LD, Probabilité de toxicitéFigure Voir grandDownload slideA, Probabilité d’efficacité à une CMI de mg / LB , Probabilité d’efficacité à une CMI de mg / LC, Probabilité d’efficacité à une CMI de mg / LD, Probabilité de toxicité Si le problème est abordé classiquement, si le clinicien souhaite que le patient n’ait pas plus de% de probabilité de toxicité et au moins un% de probabilité d’un bon résultat clinique, alors ce dosage mg chaque h produit seulement un% de probabilité d’avoir une probabilité de néphrotoxicité de ⩽% À une CMI de mg / L,% de sujets ont une probabilité de ⩾% d’un bon résultat clinique ; à une CMI de mg / L, cette valeur est%, et à une CMI de mg / L, cette valeur est% Ces valeurs semblent correspondre à l’impression que les aminoglycosides sont des agents toxiques et ne sont pas très efficaces, en particulier aux valeurs CMI. ; mg / L Cependant, si, par exemple, la probabilité de toxicité est <%, le patient ne ressentira pas nécessairement de toxicité. En effet, il existe un% de probabilité que le patient ne subisse pas de toxicité. bon résultat clinique Pour comprendre la probabilité de toxicité et de bons résultats dans la distribution patient de la simulation de Monte Carlo, il est important de prendre des mesures. Par exemple, si la probabilité de toxicité est de% -%, le point milieu est utilisé pour calculer On s'attend à ce que ces patients subissent une toxicité moyenne de probabilité de toxicité, × patients Ce processus est répété tout au long de la distribution et le nombre attendu de patients présentant une toxicité est additionné puis divisé par pour obtenir une estimation de la fraction de patients toxicité globaleLors de l'examen de ces attentes pour le régime, y compris les mg de médicament administrés une fois par h, le Pour les valeurs de CMI de mg / L, mg / L et mg / L, les pourcentages estimés de patients ayant un bon résultat clinique sont respectivement de%,% et%. Ces résultats indiquent une signification claire. , à la posologie de mg / kg par jour administrée une fois par h, il y a une probabilité presque totale de toxicité globale, ce qui se rapproche de l'inacceptable. Il faut reconnaître que l'utilisation d'un schéma posologique Si les aminoglycosides, comme les fluoroquinolones, sont des médicaments tueurs dépendant de la concentration et que le «bon pronostic clinique» est défini comme le patient étant afébrile par semaine, cette limitation de la durée est raisonnable, en particulier si la durée du traitement est limitée. Deuxièmement, il est clair que les taux de réponse attendus empiriques sont assez robustes à une CMI de mg / L et raisonnables à une CMI de mg / L. Les valeurs de CMI plus élevées produiront une réponse attendue inacceptable. Troisièmement, il ne fait aucun doute que les points de rupture pour les aminoglycosides sont trop élevés et entraînent un traitement inadéquat chez les patients infectés par des souches dont les CMI sont plus élevées. Le contre-argument le plus souvent invoqué est que les aminosides sont rarement Utilisé comme agent unique et utilisé principalement pour la synergie Il y a des erreurs par rapport à cet argument Le premier est que, à ce moment, un grand nombre de pathogènes à Gram négatif sont déjà principalement résistants à plusieurs des agents de combinaison, par exemple, β-lactamines et fluoroquinolones Deuxièmement, bien que la synergie puisse être réelle et cliniquement utile, il existe peu de données cliniques à l'appui de ce point de vue, sauf peut-être dans le contexte de l'infection à Pseudomonas aeruginosa . Il est donc important d'optimiser le dosage des aminoglycosides. s'ils étaient les seuls agents actifs utilisés En résumé, les aminoglycosides connaissent une résurgence en raison de position à d'autres classes thérapeutiques Nous avons acquis une connaissance considérable de l'utilisation des aminoglycosides au cours des dernières décennies. Une posologie empirique de mg / kg administrée une fois par jour ou moins fréquemment chez les patients dont la fonction rénale est altérée, avec un traitement permettre une thérapie robuste si l'agent pathogène a une CMI de ⩽ mg / L. Des doses plus importantes, par exemple, mg / kg, offriront une couverture quelque peu meilleure, voire une CMI aussi élevée que mg / L, mais une durée de traitement encore plus courte est administré peut-être jours Utilisant une telle stratégie, nous pouvons ressusciter ces agents pour fournir une bonne thérapie aux patients gravement infectés pour lesquels ils sont la thérapie de dernier recours Enfin, il faut reconnaître que, lorsque la situation thérapeutique n'est plus empirique, ie microbiologique données de données et de concentration en aminoglycosides-temps deviennent disponibles, l'individualisation de la thérapie du patient restera critique pour obtenir un résultat optimal

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits