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Effets différentiels de la composition corporelle des inhibiteurs de la protéase recommandés pour le traitement initial de l’infection par le VIH: un essai clinique randomisé

Contexte On ne sait pas si les effets métaboliques ou de composition corporelle diffèrent entre les régimes à base d’inhibiteurs de protéase recommandés pour le traitement initial du virus de l’immunodéficience humaine. VIH Méthode ATADAR est un essai clinique ouvert, multicentrique, randomisé et en phase ouverte Des adultes séropositifs antirétroviraux stables ont été assignés au hasard à l’atazanavir / ritonavir / mg ou au darunavir / ritonavir / mg en association au ténofovir / emtricitabine par jour. Les paramètres prédéfinis étaient un échec thérapeutique ou virologique, l’arrêt du médicament en raison d’effets indésirables et des modifications de la composition corporelle en semaines. ritonavir et% darunavir / ritonavir patients sont restés sans échec du traitement estimé différence%; % d’intervalle de confiance [IC], – à et% d’atazanavir / ritonavir et% de patients sous darunavir / ritonavir sont restés indemnes d’échec virologique différence estimée%; % CI, – à Sept patients ont arrêté l’atazanavir / ritonavir et arrêté le darunavir / ritonavir en raison d’effets indésirables Le taux de cholestérol total et de lipoprotéine de haute densité a augmenté dans les deux bras, mais il y a eu une augmentation plus importante des triglycérides dans le bras atazanavir / ritonavir. graisse corporelle estimée différence gr; % CI, à; P =, graisse du membre estimation de la différence gr; % CI, à; P =, et le tissu adipeux abdominal sous-cutané estimé différence cm; % CI, à; P = augmentation plus importante dans le bras atazanavir / ritonavir que dans le bras darunavir / ritonavir Les modifications de la graisse corporelle dans le bras atazanavir / ritonavir étaient associées à une résistance à l’insuline plus élevée. Conclusions Nous n’avons trouvé aucune différence majeure entre l’atazanavir / ritonavir et le darunavir / ritonavir Cependant, l’atazanavir / ritonavir entraînait une augmentation des triglycérides et une augmentation de la graisse totale et sous-cutanée. De plus, des gains de graisse avec l’atazanavir / ritonavir étaient associés à la résistance à l’insuline. Enregistrement des essais cliniques NCT

Inhibiteurs de la protéase du VIH, thérapie antirétrovirale, lipides plasmatiques, composition corporelleAtazanavir boosté ATV / r plus ténofovir / emtricitabine TDF / FTC et darunavir boosté par le ritonavir DRV / r plus TDF / FTC sont des traitements à base d’inhibiteurs de protéase recommandés en traitement de première intention Les patients infectés par le VIH ont tous deux présenté des recommandations cliniques majeures Chaque schéma thérapeutique a montré une meilleure tolérance globale que le lopinavir boosté au ritonavir LPV / r plus TDF / FTC Le ritonavir à faible dose mg / jour a On a rapporté que le ritonavir était utilisé en première ligne avec les deux inhibiteurs de la protéase, mais les taux plasmatiques de ritonavir étaient plus élevés avec l’ATV qu’avec le DRV Antirétroviral- les patients naïfs qui ont commencé un traitement à base de TDF / FTC ont significativement plus de graisse des membres avec l’ATV / r qu’avec l’éfavirenz ou le LPV / r aux semaines Les effets potentiels de la DRV / r sur la graisse corporelle ne sont pas bien connus Contrairement à DRV / r, l’ATV / r induit une hyperbilirubinémie, qui peut provoquer une jaunisse chez certains patients , mais elle peut aussi favoriser des effets métaboliques favorables en raison de ses propriétés antioxydantes . comparer les effets des lipides, des biomarqueurs et de la graisse corporelle de DRV / r vs ATV / r en association avec TDF / FTC chez des patients antirétroviraux naïfs Il a été conclu que les deux régimes avaient un profil métabolique similaire ATADAR est un essai multicentrique, randomisé, ouvert. étiqueter les effets de l’ATV / r avec TDF / FTC ou DRV / r avec TDF / FTC sur le métabolisme, la composition corporelle, la tolérabilité globale et l’efficacité chez un plus grand nombre de patients infectés par le VIH antirétroviraux suivis pendant des semaines. l’hypothèse de l’étude était que les changements lipidiques dans les deux régimes seraient similaires et seraient inférieurs à ceux rapportés avec LPV / r Dans une analyse intermédiaire prévue à semaines, le cholestérol total a augmenté à et mg / dL et cholestérol HDL lipoprotéines à haute densité thromboplastine augmentée à et mg / dL dans les bras ATV / r et DRV / r, respectivement Un suivi plus long était nécessaire pour déterminer si les lipides plasmatiques et d’autres paramètres d’intérêt prédéfinis pouvaient différer entre les deux schémas thérapeutiques. résultats prévus de la semaine de l’étude ATADAR

Méthodes

Étudier le design

ATADAR a été un essai clinique ouvert, multicentrique, randomisé, en phase ouverte, réalisé dans des centres médicaux espagnols. Les critères d’entrée et la conception de l’étude ont été détaillés ailleurs Bref, adultes séropositifs pour le VIH antirétroviraux stables. mL ont été assignés au hasard dans un rapport de recevoir soit atazanavir mg avec ritonavir mg ou darunavir mg avec ritonavir mg plus la combinaison à dose fixe TDF / FTC comme régimes antirétroviraux une fois par jour Après la randomisation, les patients ont été évalués au moins au départ,,, Des tests de résistance génotypique ont été réalisés avec le système de génotypage VIH ViroSeq selon les instructions du fabricant Applied Biosystems, Foster City , Californie La progression vers le SIDA a été définie selon la classification des Centers for Disease Control et Preve ntion

Évaluations d’étude

À chaque visite, des données cliniques ont été recueillies et des échantillons de sang ont été prélevés après au moins une nuit d’analyse rapide de la numération globulaire complète et du nombre de cellules CD; ARN du VIH plasmatique; les lipides plasmatiques comprenant les lipoprotéines LDL totales de basse densité, et le cholestérol HDL et les triglycérides; créatinine; La glycémie totale, la créatinine, la bilirubine totale, le cholestérol total et le cholestérol HDL et les triglycérides ont été mesurés à l’aide de kits enzymatiques commerciaux. Le cholestérol LDL a été calculé à l’aide de l’équation de Friedewald à chaque fois. les triglycérides étaient & lt; mg / dL ; sinon, il a été mesuré directement Estimation du taux de filtration glomérulaire eGFR en utilisant l’équation de maladie rénale chronique équation CKD-EPI avec la créatinine sérique standardisée aux méthodes de référence Le glucose plasmatique et l’insuline ont été mesurés au départ et, et semaines en utilisant une méthode immunoradiométrique La résistance à l’insuline a été estimée avec l’évaluation du modèle homéostatique de la résistance à l’insuline HOMA-IR Inflammation protéine C-réactive haute sensibilité [hsCRP] et interleukine- [IL-] et oxydation malondialdéhyde [MDA] et oxydée LDL [LDLox] marqueurs hcsCRP a été dosé par immunonéphélémétrie à particules améliorées Dade Behring, Marburg, Allemagne IL- a été mesuré à l’aide d’un test ELISA immuno-enzymatique disponible dans le commerce Quantikine HS, dosage immunoenzymatique humain, R & D Systems, Minneapolis, Minnesota MDA a été mesurée par chromatographie liquide à haute performance [ ] LDLox a été déterminée par ELISA en utilisant l’anticorps monoclonal E Mercodia AB, Uppsala, SuèdeAu départ et semaines, le poids et la taille ont été mesurés et l’absorptiométrie double corps X-DXA a été réalisée pour évaluer la graisse corporelle, la masse sans graisse et les os. teneur en minéraux; tomodensitométrie abdominale Des tomodensitogrammes ont été réalisés pour évaluer la SAT sous-cutanée, la TVA viscérale et les tissus adipeux abdominaux TAT totaux. Indice de masse corporelle L’IMC a été calculé en divisant le poids en kilogrammes par le carré de la taille en mètres. utilisé comme mesure de la distribution régionale de la graisse sous-cutanée par rapport à une mesure d’adiposité généralisée L’imagerie DXA et CT a été réalisée localement suivant des protocoles de scannage standardisés pour chaque patient sur la même machine radiographique et avec des paramètres identiques chaque fois. lire à la fin de l’étude par un radiologue ignorant la date du scanner et la thérapie assignée. La sécurité a été évaluée par la notification des événements indésirables cliniques et des anomalies biologiques. La sévérité des effets indésirables a été évaluée selon le tableau de toxicité du SIDA.

Analyses statistiques

Le critère principal de l’étude ATADAR était la variation du cholestérol total en semaines Aux fins de l’analyse de la dernière semaine, les critères d’évaluation secondaires prédéfinis étaient les suivants: proportion de patients sans échec thérapeutique ou échec virologique en semaines; proportion de patients ayant interrompu leur traitement à cause de leurs effets indésirables au bout de plusieurs semaines; les changements dans les lipides, la sensibilité à l’insuline HOMA-IR, la bilirubine totale, l’EGF CKD-EPI, et le nombre de cellules CD à et semaines; changements dans les marqueurs inflammatoires et d’oxydation à semaines; Des analyses supplémentaires ont également été planifiées pour évaluer la relation entre l’ARN du VIH de référence et le risque d’échec virologique, l’hyperbilirubinémie liée à l’ATV / r et le risque d’autres ATV / r potentielles. Tous les patients randomisés, sauf ceux qui ont violé les critères d’entrée et ceux qui n’ont jamais commencé à étudier le médicament, ont été inclus dans l’analyse. Dans l’analyse des échecs thérapeutiques, un échec a été envisagé chez tous les patients ayant une progression du SIDA, Dans l’analyse de l’échec virologique, l’échec a été défini par la progression vers le SIDA, la mort ou l’échec virologique pendant le traitement, alors que les patients qui ont retiré leur consentement ont été perdus. à un suivi, ou un médicament à l’étude commuté ou arrêté a été censuré Les interrupteurs dans le régime de fond n’ont pas été considérés échec du traitement res tant que l’ARN du VIH plasmatique reste à & lt; copies / ml Les changements de la ligne de base dans le cholestérol total et d’autres paramètres de laboratoire ont été analysés par des mesures répétées de covariance ajustée pour la classification dans chaque centre ATADAR rempli Critères de déclaration CONSORT L’analyse statistique a été effectuée avec Stata StataCorp, College Station, Texas Des tests ont été utilisés pour comparer les proportions entre les bras de traitement. Le test t de Student ou le test U de Mann-Whitney ont été utilisés pour comparer les variables continues entre les bras. tests de corrélation La régression linéaire a été utilisée pour ajuster les variables de base. Toutes les comparaisons ont été effectuées en utilisant un

RÉSULTATS

Les caractéristiques de base

Deux cent quatorze patients ont été évalués pour éligibilité; subissant randomisation et ATV / r, n =; DRV / r, n = ont reçu au moins une dose de médicaments à l’étude et ont été inclus dans l’analyse Figure Les caractéristiques de base sont énumérées dans le tableau Aucun participant n’a reçu de traitement hypolipidémiant à la base

Tableau Caractéristiques de base Caractéristique Atazanavir / ritonavir n = Darunavir / ritonavir n = Âge, ans Sexe masculin n,%%% Hépatite C co-infection n,% Plasma VIH-ARN, copies de journal / mL Plasma VIH-ARN ≥ copies / mL n,% Cellules CD par mm CD & gt; cellules par mm n,% de cellules CD par mm Rapport CD: CD Cholestérol total, mg / dL Cholestérol de lipoprotéines de basse densité, mg / dL Cholestérol de HDL, mg / dL Rapport cholestérol total-HDL Triglycérides, mg / j Score de Framingham Homeostatique évaluation modèle de la résistance à l’insuline Bilirubine totale, mg / dL Taux de filtration glomérulaire estimé Maladie rénale chronique Épidémiologie Collaboration, mL / min / m Protéine C réactive à haute sensibilité mg / dL Interleukine pg / mL Malondialdéhyde nmol / L Lipoprotéine de basse densité oxydée mU / L Indice de masse corporelle, kg / m Masse grasse, gr Masse corporelle sans graisse, gr Teneur minérale osseuse, gr Grasse, gr Poids du tronc, gr Ratio pourcentage de graisse dans les jambes / IMC Tissu adipeux abdominal sous-cutané, cm Tissu adipeux viscéral, cm Tissu adipeux abdominal total, cm Caractéristiques Atazanavir / ritonavir n = Darunavir / ritonavir n = Âge, année n sexe masculin,%%% hépatite C coinfection n,% Plasma ARN VIH-, log copies / mL ARN plasma VIH- ≥ copies / mL n,% des cellules CD par mm CD & gt; cellules par mm n,% de cellules CD par mm Rapport CD: CD Cholestérol total, mg / dL Cholestérol de lipoprotéines de basse densité, mg / dL Cholestérol de HDL, mg / dL Rapport cholestérol total-HDL Triglycérides, mg / j Score de Framingham Homeostatique évaluation modèle de la résistance à l’insuline Bilirubine totale, mg / dL Taux de filtration glomérulaire estimé Maladie rénale chronique Épidémiologie Collaboration, mL / min / m Protéine C réactive à haute sensibilité mg / dL Interleukine pg / mL Malondialdéhyde nmol / L Lipoprotéine de basse densité oxydée mU / L Indice de masse corporelle, kg / m Masse grasse, gr Masse corporelle sans graisse, gr Teneur minérale osseuse, gr Grasse, gr Poids du tronc, gr Ratio pourcentage de graisse dans les jambes / IMC Tissu adipeux abdominal sous-cutané, cm Tissu adipeux viscéral, cm Tissu adipeux abdominal total, cm Les données sont exprimées en écart-type, sauf indication contraire dAbbreviations: IMC, indice de masse corporelle; HDL, cholestérol des lipoprotéines de haute densité; VIH, virus de l’immunodéficience humaineView Large

Figure Vue largeTélécharger la lameTrial profil pour l’étude ATADAR jusqu’à la semaine Abréviations: ATV / r, atazanavir / ritonavir; DRV / r, darunavir / ritonavir; VIH, virus de l’immunodéficience humaineFigure View largeTélécharger le profilTrial de l’étude ATADAR jusqu’à la semaine Abréviations: ATV / r, atazanavir / ritonavir; DRV / r, darunavir / ritonavir; VIH, virus de l’immunodéficience humaine

Efficacité

Cinquante-six% ATV / r et% DRV / r patients sont restés sans échec du traitement estimé différence%; % CI, – à; P =, et% ATV / r et% DRV / r patients restaient exempts d’échec virologique différence estimée%; % CI, – à; P = à semaines Un patient est décédé d’un cancer du poumon et un autre a développé un nouveau lymphome non hodgkinien CDC-C dans le groupe ATV / r, alors qu’il n’y a pas eu de décès ou d’événements CDC-C dans le groupe DRV / r. avaient un écart-type moyen [SD] plus élevé que l’ARN de VIH plasmatique de référence par rapport à ceux qui n’avaient pas vs dans le groupe ATV / r, P =; vs dans le bras DRV / r, P = A semaines, les cellules CD SD moyennes par millimètre cube ont augmenté dans les deux bras ATV / r vs DRV / r; P =

Test de résistance virale

L’ARN du VIH a pu être amplifié chez les patients présentant un échec virologique dans le groupe ATV / r, et des mutations ont été détectées: patient: VM; patient: ED, KKN, DE, IL; patient: AV, ED, MI, IV, IL; et patient: VV HIV-RNA pourrait être amplifié chez des patients présentant un échec virologique dans le groupe DRV / r, et des mutations ont été détectées: patient: IV; patient: ED, LP; patient: ED, LP; et patient: IV, MIM, IIV, LHQ Aucune de ces mutations n’a été associée à la résistance virologique

Sécurité globale

Il y avait plus de patients dans le groupe ATV / r que dans le groupe DRV / r qui ont présenté au moins un événement indésirable apparenté n = [%] vs [%]; P =, événement indésirable au moins grave n = [%] vs [%]; P =, et au moins grade – événement indésirable n = [%] vs [%]; P & lt; Cependant, le nombre de patients ayant au moins un événement indésirable ayant conduit à l’arrêt du traitement n = [%] vs [%]; P = était similaire L’hyperbilirubinémie a été calculée en% des patients ayant au moins un événement indésirable grave,% des patients présentant au moins un événement indésirable de grade et% des patients ayant au moins un événement indésirable ayant entraîné l’arrêt du traitement par ATV / r. aucune association entre l’élévation plasmatique de la bilirubine et les effets indésirables de la nonbilirubine chez les patients affectés à l’ATV / r

Évaluation des lipides et du score de Framingham

Au cours des semaines, le cholestérol total et le cholestérol HDL ont augmenté significativement et le rapport cholestérol total-HDL a diminué dans chaque bras, sans différences significatives entre les bras. Les augmentations de triglycérides étaient plus élevées dans le bras ATV / r que dans le bras DRV / r à la différence estimée entre les semaines mg / dL; % CI, à; P = et semaines estimation de la différence mg / dL; % CI, – à; P = Il n’y avait pas de différences entre les bras dans les changements SD moyens dans le score de Framingham à semaines – vs ; P = et semaines vs ; P =

Variations lipidiques du tableau au et semaines Semaines du changement lipidique Semaines ATV / rn = DRV / rn = P Valeur ATV / rn = DRV / rn = P Valeur Cholestérol total mg / dL Cholestérol de lipoprotéines de basse densité mg / dL – cholestérol HDL mg / dL Total rapport cholestérol-HDL – – – – Triglycérides mg / dL Semaines de changement lipidique Semaines ATV / rn = DRV / rn = P Valeur ATV / rn = DRV / rn = P Valeur Cholestérol total mg / dL Cholestérol de lipoprotéines de basse densité mg / dL – cholestérol HDL mg / dL Rapport cholestérol total / HDL – – – – Triglycérides mg / dL Les données sont des écarts types moyens. Abréviations: ATV / r, atazanavir / ritonavir; DRV / r, darunavir / ritonavir; HDL, cholestérol à lipoprotéines de haute densitéVoir en grand

Paramètres chimiques autres que les lipides plasmatiques et les biomarqueurs

Le tableau montre les changements dans la résistance à l’insuline HOMA-IR, eGFR, et la bilirubinémie à et semaines et les changements de hsCRP, IL-, MDA et LDLox aux semaines HOMA-IR ont montré une tendance à une augmentation plus forte du bras ATV / r par rapport au DRV / r bras à la semaine estimée différence; % CI, – à; Comme prévu, la bilirubine a augmenté significativement dans le bras ATV / r à et semaines, et les différences entre les bras étaient très importantes. Il n’y avait pas de différences significatives entre les bras. en hsCRP, IL-, MDA, et LDLox changements à semaines

Tableau des changements dans les paramètres chimiques autres que les lipides plasmatiques et les semaines, et les changements dans les biomarqueurs aux semaines Semaines de changement de paramètre de laboratoire ATV / rn = DRV / rn = P Valeur ATV / rn = DRV / rn = P Valeur Évaluation homéostatique de la résistance à l’insuline – Taux de filtration glomérulaire estimé mL / min / m – – – – Bilirubine totale mg / dL – & lt; & lt; Protéine C réactive à haute sensibilité mg / dL – – NA NA Interleukine pg / mL NA NA Malondialdéhyde nmol / L – NA NA Lipoprotéines de basse densité oxydées mU / L – – NA NA Changements de paramètres de laboratoire Semaines Semaines ATV / rn = DRV / rn = P Valeur ATV / rn = DRV / rn = P Valeur Évaluation du modèle homéostatique de la résistance à l’insuline – Taux de filtration glomérulaire estimé mL / min / m – – – – Bilirubine totale mg / dL – & lt; & lt; Protéine C réactive à haute sensibilité mg / dL – – NA NA Interleukine pg / mL NA NA Malondialdéhyde nmol / L – NA NA Lipoprotéine de basse densité oxydée mU / L – – NA NA Les données sont des écarts-types moyensAbbreviations: ATV / r, atazanavir / le ritonavir; DRV / r, darunavir / ritonavir; NA, non disponible Le tableau LargeSupplementary montre des corrélations entre les changements dans les lipides plasmatiques et les changements de bilirubine dans chaque bras à et semaines Dans le groupe ATV / r, les changements de bilirubine à semaines étaient significativement associés aux changements de cholestérol total ou HDL à semaines. corrélations entre les changements dans les biomarqueurs et les changements dans les lipides ou la bilirubine dans chaque bras à semaines Changements de LDLox étaient significativement associés à des changements dans le cholestérol total dans les deux bras

La composition corporelle

Les changements dans la composition corporelle sont montrés dans le tableau. La graisse corporelle a augmenté plus dans le bras ATV / r que dans le bras DRV / r à la différence estimative des semaines gr; % CI, – à; P = et semaines estimation de la différence gr; % CI, à; P = Il n’y avait pas de différences significatives dans l’IMC, la masse grasse ou les changements de teneur minérale osseuse entre les bras et les semaines. La graisse des membres et du tronc augmentait dans le bras ATV / r mais pas dans le bras DRV / r. le changement graisseux du gras mais non du tronc était significativement plus élevé dans le bras ATV / r que dans le bras DRV / r à la différence estimative des semaines gr; % CI, à; P = SAT a augmenté plus significativement dans le bras ATV / r que dans le bras DRV / r à la différence estimée des semaines cm; % CI, à; P = rapport moyen SD du pourcentage de graisse dans la jambe par rapport à l’IMC à semaines dans le bras ATV / r et dans le bras DRV / r entre bras = bien que VAT et TAT augmentaient significativement dans les deux bras à la semaine et à la semaine pas significatif Nous n’avons pas pu déceler d’influence du sexe, de l’âge, de la masse grasse, de l’IMC, du nombre de cellules CD ou de l’ARN du VIH au départ sur le gain de graisse sous-cutanée ou totale

Variations de la composition corporelle aux semaines et aux semaines Composition corporelle Changement de paramètre Semaines Semaines ATV / rn = DRV / rn = P Valeur ATV / rn = DRV / rn = P Valeur Indice de masse corporelle kg / m Masse grasse Masse grasse masse osseuse gr teneur en minéraux gr – – – – Gras graisse des membres – – Gras du tronc gr Tissu adipeux abdominal sous-cutané cm Tissu adipeux viscéral cm Tissu adipeux abdominal total cm Composition corporelle Paramètre Variation semaine Semaines ATV / rn = DRV / rn = P Valeur ATV / rn = DRV / rn = P Valeur Indice de masse corporelle kg / m Poids corporel gr Masse corporelle sans graisse gr Teneur minérale osseuse gr – – – – Gras graisseux des membres – – Gras du tronc gr Tissu adipeux abdominal sous-cutané cm Tissu adipeux viscéral cm Abdomen total l tissu adipeux cm Les données sont des écarts types moyens. Abréviations: ATV / r, atazanavir / ritonavir; DRV / r, darunavir / ritonavirView Il n’y avait pas de corrélation entre les changements dans la graisse des membres et les changements de bilirubine dans les deux bras. Ces corrélations sont restées significatives après ajustement pour les variables de base incluant le sexe, l’âge, la masse grasse, l’IMC, la cellule CD. numération et ARN-VIH Il n’y avait pas de corrélation entre les changements HOMA-IR et les changements dans les paramètres de l’IMC et de la graisse corporelle dans le bras DRV / r

Figure View largeTélécharger les corrélations entre l’évolution de l’insulinorésistance et l’évolution de l’indice de masse corporelle BMI ou les paramètres de la masse grasse dans chaque bras à semaines Atazanavir / ritonavir bras en bleu: Coefficient de variation de l’IMC, P = , le coefficient de changement de graisse corporelle totale; P =, coefficient de changement de graisse des membres; P = coefficient de changement de graisse dans le tronc; P =, tissu adipeux abdominal sous-cutané changement SAT, P =, et le tissu viscéral viscérale taux de changement de la TVA; P = Darunavir / ritonavir bras en rouge: coefficient de changement d’IMC, P =, coefficient de changement de graisse corporelle totale; P =, coefficient de changement de graisse des membres; P = coefficient de changement de graisse dans le tronc; P =, changement SAT, P = et coefficient de variation de la TVA; P = Figure View largeTélécharger les corrélations entre les changements d’insulinorésistance homéostatique modèle d’évaluation de la résistance à l’insuline [HOMA-IR] et les changements dans l’indice de masse corporelle BMI ou les paramètres de graisse corporelle dans chaque bras à semaines bras Atazanavir / ritonavir en bleu: coefficient de changement d’IMC, P =, coefficient de changement de graisse corporelle totale; P =, coefficient de changement de graisse des membres; P = coefficient de changement de graisse dans le tronc; P =, tissu adipeux abdominal sous-cutané changement SAT, P =, et le tissu viscéral viscérale taux de changement de la TVA; P = Darunavir / ritonavir bras en rouge: coefficient de changement d’IMC, P =, coefficient de changement de graisse corporelle totale; P =, coefficient de changement de graisse des membres; P = coefficient de changement de graisse dans le tronc; P =, changement SAT, P = et coefficient de variation de la TVA; P =

DISCUSSION

ou de pertinence clinique parce qu’il n’y avait pas d’association entre l’élévation de la bilirubine plasmatique et les effets indésirables de la nonbilirubine chez les patients attribués à l’ATV / r et parce que le nombre d’effets indésirables ayant entraîné l’arrêt était également faible dans les deux groupes. dans ATADAR% était similaire à celle dans ACTG%, la proportion de patients qui ont arrêté ATV / r dans ATADAR% était la moitié de celle observée dans ACTG% Taux d’arrêt d’ATV / r en raison d’événements indésirables dans d’autres essais cliniques randomisés majeurs [, ,] étaient plus proches de ceux d’ATADAR que de ceux d’ACTG L’hyperbilirubinémie liée à l’ATZ est un effet cosmétique qui est réversible à l’arrêt du traitement ; Cependant, une bilirubinémie persistante ou un ictère peuvent amener certains patients ou médecins à envisager un arrêt de l’ATV / r. Nous n’avons pas trouvé de différences significatives dans les changements du rapport cholestérol total, LDL, HDL et total-HDL au cours des semaines entre ATV / r et DRV. Cependant, les triglycérides avaient tendance à augmenter davantage dans le groupe ATV / r au cours des semaines. Cette constatation a également été reproduite dans une sous-population intensive de lipides avec une sous-population de patients ATADAR dans lesquels la plus forte augmentation de triglycérides dans le groupe ATV / r associée à des augmentations des particules LDL petites et denses et une plus grande prévalence des phénotypes LDL intermédiaires et B par rapport au bras DRV / r Nous avons également trouvé une résistance à l’insuline plus élevée dans le bras ATV / r par rapport au bras DRV / r , une constatation cohérente avec celle des triglycérides plasmatiques augmentés Nous n’avons pas observé de changements significatifs dans les marqueurs d’inflammation ou d’oxydation au bout de plusieurs semaines. Les changements dans la bilirubine n’étaient pas associés aux Nous avons trouvé des différences constantes entre les bras dans plusieurs paramètres de graisse Les patients assignés à ATV / r ont connu des augmentations plus importantes de graisse corporelle que les patients assignés à DRV / r Bien qu’une augmentation d’IMC et de graisse corporelle après l’initiation de thérapie antiretroviral efficace peut refléter le Phénomène de «retour à la santé» chez les patients souffrant d’insuffisance pondérale , la différence de masse corporelle entre les bras suggère des effets médicamenteux différentiels car l’IMC de départ était normal et le changement d’IMC de la semaine n’était pas différent entre les bras. le pourcentage de graisse en IMC diminuait dans le bras ATV / r tandis qu’il augmentait dans le bras DRV / r, avec des différences significatives entre les bras au bout de quelques semaines. Plus le pourcentage de graisse dans les jambes était faible, plus le phénotype de lipoatrophie était évident. chez les patients traités par des analogues de la thymidine, bien que les valeurs rapportées chez les patients lipoatrophiques ≤ étaient bien inférieures à celles mesurées chez les participants ATADAR aux semaines ≥ Pati Les patients assignés à l’ATV / r ont connu des augmentations plus importantes des triglycérides et des HOMA-IR à des semaines que ceux assignés à DRV / r, soutenant ainsi une association potentielle entre gain de graisse corporelle et résistance à l’insuline. Dans ce contexte, il était surprenant que la graisse des membres et le SAT, qui reflètent le même compartiment de graisse sous-cutanée, augmentaient constamment plus dans le groupe ATV / r que dans le groupe ATV / r. le DRV / r, tandis que la TVA a augmenté de manière similaire dans les deux bras La graisse sous-cutanée dans les membres a été traditionnellement associée à des effets métaboliques bénéfiques , alors que la VAT a été considérée comme un facteur majeur de résistance à l’insuline. l’augmentation du SAT peut également avoir un impact métabolique important chez les personnes chez qui la TVA n’est pas nécessairement augmentée Des augmentations de la graisse du tronc, principalement du SAT, ont été rapportées dans d’autres études. qui ont remplacé le LPV / r ou les inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir deux fois par jour par ATV / r à et semaines respectivement. De plus, l’ATV / r exerce des effets multiples sur les adipocytes cultivés par rapport à un impact relativement neutre. DRV / r Notre étude présentait des limites La taille de l’échantillon était estimée pour détecter les différences dans le cholestérol total mais pas dans les autres paramètres Bien que l’augmentation des triglycérides et de l’insulinorésistance soit plus grande dans le groupe ATV / r que dans le groupe DRV / r. Les différences entre les bras n’étaient pas significatives et doivent donc être interprétées avec prudence. Nous avons trouvé des différences constantes dans plusieurs paramètres de graisse corporelle, mais leur signification clinique ultime n’est pas complètement claire. L’étude ATADAR n’incluait pas les biopsies de tissu adipeux. En conclusion, aucune différence majeure entre l’ATV / r et le DRV / r n’a été trouvée en termes d’efficacité, d’effets secondaires cliniquement significatifs ou de fracti du cholestérol plasmatique. Cependant, la thérapie basée sur ATV / r a conduit à une augmentation des triglycérides et des graisses totales et sous-cutanées supérieures à la thérapie DRV / r, et des gains de graisse avec ATZ / r ont été associés à la résistance à l’insuline curatif. et pour déterminer leur pertinence clinique

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Remarques

Remerciements Nous rendons hommage à la mémoire d’Ignacio Pérez, ami et chercheur perspicace, décédé après l’étude ATADAR. Nous remercions tous les patients qui ont participé à l’étude. Nous remercions les coordinateurs et les moniteurs qui ont assuré la collecte contributions importantes des investigateurs qui ont enrôlé leurs patients Les contributions EM et JMG ont conçu l’étude IP a entrepris les analyses statistiques EM, A GC, EF, DP, PD, EN, FG, JP, AC, ER, JM, JIB, IS, JP, IP , et JMG ont été impliqués dans l’interprétation des données EM a rédigé le manuscrit Tous les auteurs ont examiné critique et ensuite approuvé la version finaleSupport financier Ceci est une étude de recherche commanditée par investigateur Il a été soutenu en partie par des subventions de recherche de Bristol-Myers Squibb et Janssen-Cilag, Instituto de Salud Carlos III PI /, et Temática Cooperativa de Investigación en SIDA G / RIS-EST, Ministerio de Ciencia e Innovación, Espagne numéro d’enregistrement: NCT; nom de registre: ATADAR; EUDRACT: – Bristol-Myers Squibb, Janssen-Cilag et Ministerio de Ciencia e Innovación n’ont joué aucun rôle dans la conception des études; dans la collecte, l’analyse et l’interprétation des données; dans la rédaction du rapport; et dans la décision de soumettre le document à la publication L’auteur correspondant avait un accès complet à toutes les données de l’étude et avait la responsabilité finale de la décision de soumettre à la publicationPotential conflits d’intérêts Les auteurs suivants ont reçu un financement de recherche, des frais de consultation ou siégé à des conseils consultatifs: EM: Abbott, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & amp; Dohme, Theratechnologies, Tibotec et ViiV Healthcare P D: Abbott, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & amp; Dohme, Theratechnologies, Tibotec et ViiV Healthcare E N: Abbott, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & amp; Dohme, Tibotec, et ViiV Healthcare F G: Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Sciences Gilead, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & amp; Dohme, Pfizer et Johnson & amp; Johnson J P: Abbott, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Sciences Gilead, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & amp; Dohme, Tibotec et ViiV Healthcare D P: Abbott, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & amp; Dohme, Tibotec et ViiV Healthcare J I B: Abbott, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Tibotec et ViiV Healthcare I S: Abbott, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & amp; Dohme, et Tibotec E R: Abbott, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Sciences Gilead, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & amp; Dohme, Tibotec, et ViiV Healthcare J M G: Abbott, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Sciences Gilead, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & amp; Dohme, Pfizer, Theratechnologies et Tibotec Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués