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Marqueurs de virus associés à la transmission verticale du type de virus lymphotrope T humain en Jamaïque

Dans une étude prospective impliquant des mères et leur progéniture en Jamaïque, nous avons examiné les facteurs viraux maternels associés au risque de transmission du virus T lymphotrope humain de type HTLV- Dans l’ensemble, l’incidence de l’infection par HTLV chez les enfants était des occurrences par personne-mois. par rapport au quartile et un titre d’anticorps anti-HTLV plus élevé, par quartile étaient indépendamment associés à la transmission aux enfants, alors que la présence d’anticorps anti-Tax ne l’était pas. infection chez les enfants qui ont été allaités pour & lt; Ces données impliquent que les mères qui ont des charges élevées de provirus devraient être encouragées à ne pas allaiter Alternativement, la réduction réussie des charges provirales maternelles ou le maintien de niveaux d’anticorps passifs dans les nourrissons pendant l’allaitement peuvent réduire le risque de transmission

Le virus T lymphotropique humain HTLV- est associé à une leucémie lymphoïde / lymphome T adulte et une neuropathie progressive chronique appelée «myélopathie associée au HTLV» ou «paraparésie spastique tropicale». HAM / TSP Le virus est endémique au sud-ouest du Japon, le Caraïbes, parties de l’Afrique, Amérique du Sud et Moyen-Orient La transmission du HTLV se produit par l’allaitement, de la mère à l’enfant ; par contact sexuel ; ou par transfusion de composants sanguins cellulaires La transmission verticale, en particulier, est un problème de santé publique important car une infection précoce est associée à un risque ultérieur d’ATL Marqueurs sérologiques et moléculaires d’infection par HTLV, y compris HTLV- Le titre, la présence d’anticorps contre les produits géniques régulateurs de taxe et la charge de provirus ont contribué à améliorer la compréhension de l’histoire naturelle et de la pathogénie de la maladie . Il a été démontré que les titres HTLV Dans une étude récente, on a signalé qu’une charge plus élevée de provirus HTLV dans les cellules mononucléaires des cellules mononucléaires du sang périphérique était un prédicteur significatif de l’augmentation du taux d’anticorps anti-HTLV dans le sérum maternel. risque de transmission mère-enfant Cependant, les associations signalées peuvent avoir été confondues, car les niveaux de ces marqueurs sont fortement corrélés De plus, le risque absolu de transmission verticale par rapport à ces marqueurs viraux est incertain. Nous avons examiné les relations entre le titre d’anticorps HTLV maternel, la charge de provirus dans les PBMC et la présence d’anticorps anti-Tax au risque d’infection par le HTLV chez les enfants nourris au sein inscrits dans une étude prospective en Jamaïque

Sujets et méthodes

Sujet de l ‘étude Les sujets de cette analyse étaient des participants à l’ étude de la cohorte mère – enfant jamaïcaine. Cette étude a inclus initialement les femmes enceintes HTLV – positives et les femmes HTLV – négatives dans les cliniques prénatales de Kingston entre janvier et août. Population examinée Un total d’enfants nés de mères positives au HTLV et d’enfants nés de mères HTLV négatives ont eu au moins une visite postnatale La présente analyse inclut les mères positives au HTLV et leurs enfants qui ont été suivis pendant au moins des mois. des échantillons de sang ont été prélevés sur des mères au moment de l’accouchement. Des échantillons de sang ont été prélevés sur des enfants toutes les semaines pendant les premiers mois de la vie, tous les mois, des mois aux années. et tous les mois par la suite Vingt-huit enfants nés de mères positives au HTLV ont été infectés Informations sur le revenu hebdomadaire maternel Le consentement éclairé a été obtenu auprès de tous les participants à l’étude. Le protocole de l’étude a suivi les directives d’expérimentation humaine du Département de la Santé et des Services Humains des États-Unis et le programme institutionnel. Selon la déclaration d’Helsinki, la séropositivité au HTLV a été déterminée par le virus EIA Dupont entier, avec confirmation par un test de transfert Western-HTLV-Western blot Cambridge-Biotech qui distingue HTLV- d’une infection de type HTLV Les enfants qui ont systématiquement été testés séropositifs pour le HTLV après l’âge ont été considérés comme infectés. Une méthode de dilution du point final de EIA Genetic Systems ou Cambridge-Biotech a été utilisée pour mesurer le titre d’anticorps HTLV, dilutions La présence d’anticorps anti-Tax a été détectée avec EIA par densi optique ty level Les niveaux quantitatifs d’ADN de provirus ont été mesurés par une méthode de PCR automatique en temps réel; La limite inférieure de détection était des copies / cellules L’ADN a été préparé à partir de PBMC congelées en utilisant le kit PureGene DNA Isolation Kit Gentra Systems Pour chaque échantillon test, μL d’ADN ~ μg a été amplifié pour des cycles avec AmpliTaq Gold polymérase, en utilisant une détection ABI Prism Sequence Système et réactif PCR TaqMan P / N N-; PE Applied Biosystems, dans un bon format La charge maternelle de HTLV-provirus a été normalisée par le nombre de copies ERV-type rétrovirus humain endogène, pour ajuster le nombre de lymphocytes dans chaque échantillon testé Analyse statistique Parce que tous les enfants ont été inclus dans les analyses statistiques L’âge à l’infection pour chaque enfant a été déterminé par la détection de la charge de HTLV-provirus, en prenant le point médian entre la charge de provirus dans l’échantillon PCR-négatif final et la charge de provirus dans le premier échantillon PCR-positif Undelectable HTLV-provirus charges ont été assignés une valeur de copies / cellules, parce que le niveau détectable minimum était des copies / cellules La corrélation entre log-transformé anticorps titre et les charges de provirus ont été examinées en utilisant le coefficient de corrélation de Spearman. Les distributions du titre d’anticorps maternel HTLV, la présence d’anticorps anti-Tax et la charge de provirus ont été étudiées. par le statut HTLV des enfants et par la positivité anti-Tax, en utilisant les tests de Kruskal-Wallis. Le titre HTLV a été catégorisé aux quartiles, ce qui est cohérent avec notre analyse précédemment publiée allergie. Les quartiles La présence de l’anticorps anti-Tax était dichotomique. La durée de l’allaitement maternel a été divisée en & lt ;, et μ mois. Le revenu maternel a été classé dans les tertiles & Jt; J $ -, et μJ $ La séropositivité au HTLV chez les enfants par catégorie de charge de provirus maternel par quartile, le titre d’anticorps et la présence d’anticorps anti-Tax ont été estimés par odds ratios dérivés de modèles de régression logistique Les associations entre l’âge de l’enfant et le virus HTLV les marqueurs ont été examinés par β estimés à partir de modèles de régression linéaire Les CI de type Wald ont été calculés.

Résultats

L’âge moyen des mères à l’accouchement était de quelques années, – ans Soixante-seize pour cent des enfants étaient des hommes Vingt-huit pour cent des enfants, tous singletons, étaient infectés par HTLV, à un âge moyen de quelques mois, mois Le profil de la séroconversion chez ce groupe d’enfants a été décrit ailleurs Les caractéristiques démographiques et virales des mères incluses dans la présente analyse sont décrites dans le tableau Le titre moyen d’anticorps chez les mères qui ont transmis le HTLV a été comparé à celui des mères qui n’a pas transmis Le titre log-transformé moyen était significativement plus élevé chez les mères qui ont transmis le virus que chez celles qui n’en ont pas eu; P = La charge moyenne de provirus normalisée par ERV chez les mères qui ont transmis le virus était, copies / cellules, comparée aux copies / cellules parmi ceux qui ne l’ont pas. La charge moyenne de provirus log-transformé était significativement plus élevée chez les mères leurs enfants que parmi ceux qui n’en ont pas enregistré les copies / cellules; P = La prévalence des anticorps anti-Tax était significativement plus élevée chez les mères qui ont transmis le virus que chez celles qui n’en ont pas eu% vs%; P = Les corrélations entre le titre d’anticorps et la charge de provirus étaient hautement significatives r =; P = De plus, le titre moyen en anticorps et la charge moyenne en provirus étaient significativement plus élevés chez les mères ayant un anticorps anti-Tax que chez celles qui n’en possédaient pas, ce qui indique qu’il existe une forte corrélation entre ces marqueurs viraux

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et virales du virus T lymphotrope humain de type HTLV – mères positives en Jamaïque, par le statut HTLV de leurs enfantsTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et virales du virus T lymphotrope humain de type HTLV – mères positives en Jamaïque, par le statut HTLV de leurs enfants Dans les analyses de régression logistique univariées, le risque de transmission périnatale du HTLV était associé à un titre d’anticorps plus élevé OR, par quartile; % CI, -, charge de provirus supérieure OR, par quartile; % CI, -, et anticorps anti-Tax positivité OU,; % IC, – dans la table mère Une durée d’allaitement plus longue était significativement associée au risque de transmission du HTLV par rapport aux enfants allaités pour & lt; mois, le risque de transmission chez les enfants qui ont été allaités pendant – mois et chez ceux qui ont été allaités pendant un mois était multiplié et multiplié par respectivement P = pour la tendance Le risque de transmission chez les garçons n’était pas significatif différent de celui des filles pour les garçons, OU; % CI, – Dans un modèle de régression logistique multivariée qui a été ajusté pour le titre d’anticorps et la positivité anti-Tax, la charge de provirus OR, par quartile; % IC, – était un facteur de risque indépendant de transmission périnatale du HTLV- Dans le même modèle, le titre d’anticorps était un prédicteur indépendant du risque de transmission chez les enfants qui ont été allaités pendant μ mois OU, par quartile; % IC, – mais pas parmi ceux qui ont été allaités pendant une durée plus courte OU, par quartile; % IC, – La présence d’anticorps anti-Tax n’était pas un facteur de risque indépendant de transmission OU; % CI, – dans une analyse multivariée Ces associations étaient essentiellement inchangées après des ajustements supplémentaires pour le sexe, la durée de l’allaitement maternel et le niveau de revenu maternel, qui ont tous été associés de manière indépendante au risque de transmission dans les études précédentes. études

Tableau View largeDownload slideOrd ratio ratios ORs et% IC pour le risque de transmission du virus HTLV humain de type T HTLV chez les enfants nés de mères positives au HTLV en JamaïqueTable View largeTélécharger slideOrd ratio ratios ORs et% IC pour le risque de virus T lymphotrope humain HTLV Pour expliquer les différences dans les RUP pour l’association du risque de transmission avec le titre d’anticorps maternel selon la durée de l’allaitement maternel, nous avons examiné la relation entre les taux d’anticorps maternels et l’âge à l’infection. chez les enfants infectés Un modèle de régression linéaire a suggéré qu’un titre élevé d’anticorps HTLV maternel était un prédicteur de l’âge avancé à l’infection chez les enfants allaités pour & lt; Tableau des mois Chaque augmentation du titre d’anticorps dans le quartile était associée à un retard de ~ mois dans l’infection. Cependant, cette association n’était pas apparente chez les enfants nourris au sein pendant un mois. à l’infection

Tableau View largeTélécharger slideAssociations entre les marqueurs du virus HTLV-virus de type T lymphotrope humain maternel avec l’âge à l’infection chez les enfants jamaïcains, selon la durée de l’allaitementTable View largeTéléchargement slideAssociations entre les marqueurs du virus HTLV-virus du type T lymphotrope humain maternel avec l’âge à l’infection chez les enfants jamaïcains , selon la durée de l’allaitement maternel Dans l’ensemble, l’incidence de l’infection chez les enfants se produisait par personne-mois. Le risque de transmission était négligeable lorsque la charge de provirus de la mère était & lt; les copies / cellules de journal, c.-à-d., copies / cellules ou%; cependant, le risque augmentait exponentiellement lorsque la charge de provirus de la mère était de ⩾ log copies / cellules ie, copies / cellules ou% chiffre De même, le risque de transmission était négligeable lorsque le titre d’anticorps HTLV de la mère était & lt; log mais augmenté de façon exponentielle lorsque le titre d’anticorps de la mère était ⩾

Figure Vue largeDownload glissement Taux d’infection par le virus T lymphotrope humain HTLV-infection chez les enfants jamaïcains, par charge de provirus maternel et titre d’anticorps HTLV Les taux de séroconversion dans chaque catégorie de provirus maternel et titre d’anticorps ont été calculés comme le rapport du nombre d’enfants séroconvertis au nombre de mois observés dans la catégorie non avec séroconversion / nombre de mois-personne Un total de paires mère-enfant a été inclus Le risque de transmission a augmenté avec la charge de provirus et le titre d’anticorps HTLV La limite inférieure de détection pour le provirus Le taux de séroconversion dans chaque catégorie de charge de provirus maternel et de titre d’anticorps a été calculé comme étant le rapport entre la charge de provirus maternel et le titre d’anticorps HTLV chez les enfants jamaïcains. le nombre d’enfants qui ont séroconverti le nombre de mois-personnes observés dans la catégorie non avec séroconversion / non de mois-personnes Un total de paires mère-nourrisson a été inclus Le risque de transmission a augmenté avec la charge de provirus et le titre d’anticorps HTLV La limite inférieure de détection de la charge de provirus était des copies / cellules de provirus

Discussion

Les corrélations fortes entre ces marqueurs viraux nous ont incités à comptabiliser les marqueurs simultanément dans les modèles de régression logistique. Nos modèles de régression logistique multivariée ont démontré le risque global de transmission à ces marqueurs. Chez les mères ayant des titres d’anticorps anti-HTLV et des charges de provirus, respectivement, dans le quartile le plus élevé, les mères ayant des valeurs dans le quartile le plus élevé pour les deux provirmes et le titre d’anticorps étaient plus susceptibles de transmettre le HTLV aux enfants qu’ils allaitaient. Bien que des estimations comparables d’une augmentation du risque de multiplication et de multiplication par journal de la charge de provirus et d’une augmentation du titre d’anticorps respectivement , ont été rapportés d’une étude de Guyane française dans laquelle une analyse similaire a été faite , l’effet conjoint de ces marqueurs avait n Des niveaux plus élevés de charge HTLV-anticorps et de provirus maternels sont indépendamment associés à la transmission du HTLV à l’enfant, après ajustement mutuel pour chaque valeur, suggère l’importance de ces marqueurs comme prédicteurs globaux du risque de transmission. l’association signalée entre la présence d’anticorps anti-Tax et le risque de transmission périnatale semble résulter de sa corrélation avec la charge de provirus et le modèle de régression logistique par anticorps titerA qui incluait tous les marqueurs viraux; le faible revenu, qui est un corrélat du statut socio-économique inférieur; et la durée de l’allaitement maternel ont révélé que les principaux prédicteurs de la transmission du HTLV de notre étude antérieure demeuraient des prédicteurs significatifs de la transmission du HTLV. Cette constatation indique que l’environnement social et ses corrélats sont d’importants prédicteurs de la transmission virale. Dans les études menées chez le lapin, il a été démontré que l’immunisation passive par HTLV-immunoglobuline prévient l’infection de la progéniture nourrie au sein par des mères positives au HTLV Nous avons montré ailleurs que chez les humains En moyenne, une durée d’allaitement de μ mois reflète probablement un risque accru de transmission du lait maternel après la perte des anticorps maternels. Ces observations suggèrent la possibilité que les anticorps maternels passifs soient transférés. , alors qu’il persiste, protège contre l’infection Pour concilier cet effet paradoxal Nous avons examiné les données stratifiées selon la durée de l’allaitement maternel. Nous avons constaté que chaque augmentation quartile du titre d’anticorps maternels était associée à un retard important de l’infection par le HTLV chez les enfants qui ont été allaités au sein pour & lt; mois, mais pas chez ceux qui ont été nourris au sein pendant un mois. Cette observation confirme l’hypothèse selon laquelle les anticorps maternels passivement transmis protègent les enfants contre l’infection par le HTLV. Dans une étude japonaise, le risque de transmission était significativement plus faible. nourris pour & lt; mois , ce qui suggère que l’exposition au HTLV-provirus est moins susceptible d’entraîner une infection chez les enfants au moment où les anticorps maternels passivement transférés sont présents. L’association indépendante du titre d’anticorps maternel avec le risque de transmission dans notre analyse multivariée peut être expliquée, Par conséquent, la charge du provirus peut être un prédicteur plus direct de la transmission du virus dans l’ensemble. Nous avons constaté que le risque de transmission était similaire chez les garçons et les filles. Cependant, notre observation contraste fortement avec les résultats d’une étude rétrospective qui a rapporté une séroprévalence chez les filles qui était – fois plus élevée que chez les hommes. enfants En résumé, le risque d’infection pour les enfants nourris au sein nés au HTLV – p Les mères ositives semblent être principalement déterminées par la charge de provirus à laquelle elles sont exposées en l’absence d’anticorps maternel passifs. Le sevrage précoce et l’allaitement au biberon sont les principales options pour réduire le risque de transmission du HTLV par les mères infectées. les stratégies ne peuvent cependant pas être facilement réalisées lorsque les avantages immédiats de l’allaitement l’emportent nettement sur le risque d’infection par le HTLV et les maladies qui en découlent. Nos données nous permettent d’identifier les mères présentant un risque élevé de transmission et de recommander fortement leurs enfants Nos données suggèrent également que la réduction de la charge des provirus maternels ou le maintien des taux d’anticorps anti-HTLV passifs chez le nourrisson peuvent réduire le risque de transmission verticale pendant l’allaitement maternel

Remerciements

Nous sommes redevables à William Blattner, pour sa contribution à la conception de l’étude; Stefan Wiktor et Earnest Pate, pour la mise en œuvre de l’étude; et Norma Kim et Sylvia Cohn, pour la préparation des données pour l’analyse Nous reconnaissons à titre posthume la gestion de l’étude fournie par Marge Barnett Nous remercions Robert Biggar pour son examen critique du manuscrit