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La recherche clinique dans la presse laïque: le journalisme irresponsable soulève une énorme dose de doute

À une époque où la science et la médecine font la une de la presse spécialisée, il est essentiel que les rouages ​​complexes de l’investigation clinique soient présentés au public avec précision. L’appétit pour les nouvelles de «percées» médicales semble parfois insatiable. , articles sensationnels sur la médecine, les médecins et les sociétés pharmaceutiques peuvent facilement trouver un public attentif qui peut être incapable de distinguer la vérité du sensationnalisme. Fournir une étude de cas sur l’imprécision et la dangerosité de la presse grand public si les articles ne sont pas soigneusement rédigés. pour corriger les inexactitudes et défendre l’honnêteté dans la recherche, nous proposons notre contrepoint à un article récent qui interroge les différents systèmes de freins et de contrepoids qui régissent la conduite des essais cliniques et accuse implicitement l’un de nos collègues des maladies infectieuses trialsIn “Une enquête de Times: Drug Trials avec une dose de doute” , un article écrit par reporte David Willman et publié dans le Los Angeles Times, le Dr Thomas Walsh, chef de la section hôte immunodéprimé, Direction de l’oncologie pédiatrique, Institut national du cancer, National Institutes of Health NIH, a été implicitement accusé de conduite contraire à l’éthique dans des essais randomisés et contrôlés traitement antifongique pour la fièvre neutropénique persistante Walsh était l’auteur principal de ces deux essais multicentriques, qui ont été publiés dans le New England Journal of Medicine La première étude a comparé désoxycholate conventionnel amphotéricine B D-AmB avec amphotéricine liposomale B L- En particulier, Walsh, l’investigateur principal, a été implicitement accusé d’avoir délibérément sous-dosé le médicament de thérapie standard en faveur de l’agent de recherche du sponsor pharmaceutique. Nous utilisons le terme «implicitement accusé» parce que Willman est prudent de ne pas faire d’accusations explicites d’actes répréhensibles. Cependant, lorsque toutes les déclarations trompeuses, Willmans crée l’image d’un scientifique respecté des NIH et des compagnies pharmaceutiques se collant à des essais de forage pour gagner l’approbation de la FDA américaine pour la table des médicaments préférés Willman implique que le procès biaisé Implicite dans ces accusations est l’affirmation que les médecins expérimentés à plusieurs niveaux de surveillance-y compris les médecins du NIH et de la FDA, les enquêteurs du site et les membres des commissions d’examen institutionnel des dizaines de centres de soins de santé, et les membres des comités de rédaction de New England Journal of Medicine – soit activement impliqués dans cette conspiration ou avaient une si mauvaise connaissance de la thérapie antifongique empirique qu’ils ne se rendaient pas compte qu’une conspiration avait eu lieu. Les procès avec une dose de doute “est une attention grabber qui vend des journaux, une représentation précise des faits montrera que ces essais ont été menés avec intégrité sterling

Vue de la table largeDownload slideStatements faits dans l’article de Willman et notre rebuttalTable Voir les slidesDating de largeTéléchargements faits dans l’article de Willman et notre réfutation

Juste de commencer

Willman ouvre son “enquête” avec l’accusation implicite que Walsh a eu une influence extraordinaire sur l’approbation de la FDA de caspofungine Caspofungin a été initialement approuvé comme traitement de l’aspergillose invasive chez les patients présentant une infection réfractaire ou intolérance au traitement standard Willman note correctement que la base de données impliquait un nombre limité Cependant, cette drogue, représentant une nouvelle classe, était exempte de toxicité sérieuse et avait des résultats encourageants dans le traitement de cette infection mortelle La FDA a pesé la base de données limitée mais favorable, le besoin aigu et non satisfait de thérapeutiques efficaces contre l’aspergillose, Willman donne la fausse impression que Walsh a eu une influence singulière sur la décision de la FDA “Merck a convoqué au micro un de ses consultants annoncés, un homme dont le travail du gouvernement était à proximité, au NIH Le Dr Thomas J Walsh a assuré au comité que les données de Merck décrivant les patients étaient «extrêmement robustes et très, très rigoureuses». Le comité consultatif a voté à l’unanimité pour endosser la drogue Seize jours plus tard, la FDA l’a approuvé. Un laïc intelligent peut se demander si la FDA a vraiment regardé les données ou si les remarques de Walsh au micro étaient toutes les assurances dont la FDA avait besoin. L’absurdité de ce scénario est stupéfiante, et pourtant Willman soutient cette allégation avec une série de non-séquelles. Walsh et les médecins de la FDA sont des employés fédéraux, Willman implique que Walsh doit être dans une position unique pour influencer les décisions de la FDA et d’obtenir à lui seul l’approbation de la FDA des médicaments majeurs. Le NIH et la FDA sont des administrations fédérales distinctes avec des missions distinctes. est la preuve de l’influence excessive prétendue de Walsh sur la FDA Aucun n’existe Malheureusement, Willman commençait tout juste

Conspiration entre Walsh et l’industrie pharmaceutique pour truquer le processus d’approbation des médicaments

Au cœur de l ‘”exposé” de Willman, il est affirmé qu’il n’est jamais explicitement déclaré que les essais cliniques ont été truqués pour augmenter la probabilité d’approbation des médicaments expérimentaux par la FDA. Les preuves de Willman sont des citations sélectives de lettres à l’éditeur. la dose de drogue standard utilisée dans les essais L’utilisation de ces citations sélectives par Willman est antithétique à la science rigoureuse et impartiale qu’il prétend défendre Les lettres à l’éditeur servent de forum pour débattre des points dans le matériel publié et sont généralement critiques Certaines lettres sont convaincantes Les autres ne le sont pas Plus important encore, les lettres à l’éditeur sont généralement rédigées par un ou plusieurs médecins, ne reflètent pas un large consensus et, contrairement à l’article qu’ils critiquent, ne sont pas soumises à un examen rigoureux par les pairs. allégué dans cette théorie du complot est complexe, mais se concentre sur les questions: l’inscription sélective des patients et le prélèvement dosa ges d’antifongiques pour biaiser les résultats

Cueillir des patients

La première couche de prétendue tromperie implicitement alléguée par l’article de Willman impliquait la sélection du type d’essai qui aurait le plus de chance d’obtenir l’approbation de la FDA. Willman déclare que «pour les fabricants de nouveaux médicaments antifongiques, des normes d’études cliniques moins lourdes Par exemple, certaines entreprises souhaitaient recruter des patients cancéreux avec des infections fongiques suspectées mais non prouvées », ce qui implique que les études de thérapie empirique ne sont pas scientifiquement valides et ne sont conçues que pour les patients sélectionnés. Nous ne sommes pas d’accord. Ce concept repose sur le principe central selon lequel un traitement précoce des infections fongiques invasives améliore le pronostic et que des doses plus faibles, lorsqu’elles sont utilisées précocement, peuvent être bénéfiques pour les patients, en particulier ceux qui ont des infections. qui sont difficiles à diagnostiquer comme les infections fongiques invasives Avant le développement de la thérapie empirique, des infections insoupçonnées avec des espèces de Candida, des espèces d’Aspergillus et d’autres champignons étaient fréquemment diagnostiquées à l’autopsie La thérapie antifongique empirique, telle que conduite dans les essais en question, a été étudiée dans & gt; patients et a été approuvé dans les directives officielles des maladies infectieuses et des sociétés professionnelles d’hématologie en Amérique du Nord et en Europe Au moment où les essais en question ont été conçus, la thérapie antifongique empirique était un principe fondamental et une norme de soins pour les patients. La disponibilité récente d’agents antifongiques sûrs et d’outils diagnostiques améliorés a ouvert un débat scientifique sur le rôle actuel de la thérapie empirique, certains chercheurs préconisant des approches différentes . d’autres différences d’opinion représentent le débat scientifique qui fait partie intégrante de tout domaine scientifique

Et les doses de prélèvement

La deuxième et la plus sérieuse des accusations implicites de Willman est que Walsh a délibérément choisi d’administrer des doses plus faibles et moins efficaces de médicaments de comparaison dans les essais. Dans l’essai, D-AmB mg / kg par jour a été comparé avec L-AmB mg / kg par jour Dans l’essai, L-AmB mg / kg par jour a été comparé à caspofungin mg administré une fois, suivi d’un régime de mg par jour. Willman allègue implicitement que D-AmB le médicament de contrôle a été sous-évalué dans le procès. , c’est L-AmB maintenant le médicament de contrôle, qui a été sous-dosé pour favoriser la caspofungine Que la dose de L-AmB était la même dans les deux procès rend ces allégations auto-contradictoires et logiquement indéfendables En fait, les doses de tous les médicaments utilisés dans les deux essais étaient appropriées sur la base de données publiées substantielles. Le consensus soutenant la dose mg / kg par jour de D-AmB dans l’essai et la dose mg / kg par jour de L-AmB dans l’essai est basé sur les données suivantes. AmB a été administré à une dose de – mg / kg par jour Dans les études antérieures de thérapie empirique qui ont établi la sécurité de cette approche et suggéré un bénéfice protecteur Deuxièmement, aucune preuve de résultats supérieurs associés à des doses plus élevées de D-AmB ou L-AmB n’a jamais été publiée dans un randomisé, contrôlée l’essai de thérapie empirique comparant le D-AmB mg / kg par jour versus L-AmB mg / kg par jour versus L-AmB mg / kg par jour, les patients D-AmB avaient un taux de réponse comparable à celui des patients traités avec L- AmB, mais ils ont présenté une plus grande néphrotoxicité% que les patients recevant L-AmB mg / kg par jour% ou L-AmB mg / kg par jour% P = Ces résultats étaient similaires à ceux de l’essai D-AmB vs L-AmB , qui a montré une efficacité comparable mais une néphrotoxicité plus élevée dans le groupe D-AmB mg / kg par jour que dans le groupe L-AmB mg / kg par jour Dans une autre étude de thérapie antifongique empirique, L-AmB administré à une dose de mg / kg par jour et mg / kg par jour avaient une efficacité et une toxicité similaires Enfin, un essai récent de thérapie primaire pour l’aspergillose invasive, l’étude AmBiLoad a montré que la dose de L-AmB mg / kg par jour, qui est la même que celle administrée dans les essais empiriques, était tout aussi efficace mais moins toxique qu’un régime de L-AmB mg / kg par jour. , Willman crée l’impression trompeuse que les patients inscrits à ces essais empiriques sont morts d’une percée de l’aspergillose en raison d’un dosage inadéquat de D-AmB ou L-AmB. Les résultats discutés ci-dessus, en particulier les résultats de l’étude AmBiLoad, dissipent la fausse notion que l’administration de doses plus élevées de médicament est assimilée à une efficacité améliorée, et ils donnent sans équivoque une validation supplémentaire des doses utilisées dans les essais de Walsh en question Troisièmement, il existe des preuves de toxicité dose-dépendante croissante avec D-AmB. de la littérature trouverait plusieurs rapports de taux élevés de néphrotoxicité limitant la dose associée à l’utilisation de D-AmB [,, -] La néphrotoxicité liée au D-AmB s’est révélée être un risque indépendant facteur de mortalité Pourtant, Willman a choisi d’ignorer ces inquiétudes bien documentées et importantes concernant la sécurité des patients dans sa discussion de l’essai empirique D-AmB versus L-AmB.

La sécurité des patients était primordiale

La majorité des patients qui reçoivent un traitement antifongique empirique ne présentent pas d’infection fongique occulte. Par conséquent, cette approche implique nécessairement le traitement de nombreuses personnes au bénéfice d’une minorité de patients. Il est donc essentiel que le traitement soit sûr. à risque par conception d’essai contraire à l’éthique vole face à l’ignorance totale de son article des toxicités inhérentes à la thérapie antifongique basée sur AmB mentionné ci-dessus [,, -] En outre, les doses de D-AmB et L-AmB dans l’essai [ ont été approuvées par tous les investigateurs et par les membres seniors et les statisticiens du groupe d’étude Mycoses et ont été approuvés par les comités d’examen institutionnels des centres de santé participants, le comité d’examen du protocole de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses et la FDA. et compté sur l’évaluation de référence pour exclure les infections fongiques invasives, y compris la surveillance de l’infection fongique invasive percée Pendant le traitement, on a pu augmenter la posologie en augmentant la posologie si une infection fongique invasive était soupçonnée et diminuée en réponse à la toxicité, y compris un examen prospectif des données par un comité indépendant de surveillance de l’innocuité des données. toxicité que les receveurs L-AmB Cette découverte discrédite totalement la théorie du sous-dosage délibéré de D-AmB En outre, la différence dans le nombre de décès associés à chaque thérapie, soulignée dans l’article de Willman , n’était pas statistiquement significative dans cette cohorte de patients Willman suggère en outre une indifférence pour la sécurité des patients en affirmant que la dose de L-AmB dans l’essai L-AmB versus caspofungine ne pouvait pas être augmentée avant qu’un patient ait reçu des doses initiales de ou médicaments de comparaison et a continué à se détériorer. L’implication est que la vie et la santé du patient ont été mis en danger en restant sur inefficace Toutefois, Willman reconnaît qu ‘«un patient pourrait aussi être retiré de l’étude et traité différemment» et que «la disposition de cinq jours visait à normaliser les conditions d’augmentation des doses» et «a été approuvée par “C’est-à-dire que la conception de l’étude encourageait les enquêteurs à agir comme des médecins et à pécher du côté de la sécurité des patients, même si cela signifiait retirer un patient du procès, parce que le patient L’accusation implicite selon laquelle la posologie de L-AmB était sous-optimale dans l’essai mais pas dans l’essai, qui utilisait la même posologie , est incompatible avec des preuves accablantes indiquant que le mg / kg par jour L -AmB dosage est justifiée pour la thérapie empirique L’accusation implicite démontre également un manque de connaissance de la surveillance réglementaire Sur la base des résultats des essais , L-AmB a été approuvé par la FDA comme thérapie empirique pour la fièvre neutropénique à une dose de mg / kg par jour La FDA exige l’utilisation de sujets témoins de thérapie standard lors de l’investigation de nouveaux agents, tels que la caspofungine. Par conséquent, l’utilisation de L-AmB en mg / kg par jour était logique, fondée sur des preuves et requise pour l’approbation réglementaire

Les essais multicentriques nécessitent un large consensus et une surveillance, pas une seule voix

Bien que Walsh ait participé activement aux discussions pour déterminer la sélection des doses et à juste titre, un consensus d’un grand groupe d’experts chargés d’approuver la conception de l’étude et de nombreuses approbations réglementaires a été essentiel pour mettre en œuvre l’étude. Le succès du système américain d’approbation des médicaments a été un système de freins et de contrepoids. Ces mêmes concepts – ainsi que la supervision des enquêteurs, des organismes de réglementation et des commissions d’examen institutionnel – font partie intégrante de notre approche de la recherche clinique. tous les aspects du processus de développement des médicaments Aussi imparfait que cela puisse être, ce modèle reste la norme d’or pour le développement de médicaments

Tous les systèmes de surveillance indépendante ont-ils été endommagés?

Willman allègue, en effet, que des douzaines d’enquêteurs du monde entier et des entités régulatrices ont conspiré activement avec Walsh pour blesser des patients, y compris provoquer des décès de patients ou ignoraient qu’un complot était tramé Si cela est vrai, alors tout le système de surveillance de la recherche médicale En outre, bien qu’il ne le dise pas explicitement, Willman , en effet, attaque implicitement le NIH pour sa collaboration avec l’industrie pharmaceutique et pour son contrôle incompétent; la compétence et / ou l’intégrité de douzaines de chercheurs, de membres du groupe d’étude sur les mycoses supérieurs et d’agents de la FDA pour permettre l’inscription de patients dans des essais non éthiques avec des soins de qualité inférieure; les comités d’évaluation institutionnelle de nombreux établissements universitaires pour l’examen critique des protocoles d’étude; le comité de rédaction du New England Journal of Medicine pour avoir accepté des publications de recherches contraires à l’éthique; et la FDA et son conseil consultatif pour l’approbation des médicaments sur la base d’essais entachés. En effet, tous ces systèmes de supervision indépendante devaient échouer pour que le projet de conspiration entre Walsh et l’industrie pharmaceutique soit couronné de succès. supérieurs: «Il n’y a pas de motivation rationnelle pour un chercheur ou une société de parrainage de concevoir un essai avec un groupe de contrôle qui n’est pas standard» Nous allons encore plus loin Nous croyons qu’il est impossible de mener une étude sur des dizaines de centres dans le monde si le groupe de contrôle ne respecte pas un consensus général sur ce qui est considéré comme une norme de soins

Les chercheurs principaux peuvent-ils donner des conseils à l’industrie pharmaceutique et à la FDA?

Willman attaque encore Walsh sur l’inopportunité de ses conseils aux organismes de réglementation. Ce faisant, Willman néglige la responsabilité majeure des chercheurs principaux et du président du comité de révision des données en collaboration avec d’autres chercheurs pour le développement, l’exécution et l’analyse des études. pour présenter les résultats aux agences concernées Il est tout à fait approprié qu’un chercheur principal et un président du comité de révision fournissent des conseils à l’industrie pharmaceutique et à la FDA, en particulier lorsqu’il est, comme Walsh, un chercheur accompli publications scientifiques et service dans de nombreux conseils consultatifs scientifiques Être un employé fédéral ne disqualifie pas Walsh de fournir de tels conseils; Il est aussi qualifié que n’importe quel autre chercheur universitaire possédant une expertise similaire. Il existe, en effet, un très petit groupe de personnes hautement qualifiées capables de fournir une telle expertise à l’industrie pharmaceutique et à la FDA. collaboration entre l’industrie pharmaceutique et la communauté scientifique, particulièrement en cette période de diminution du financement fédéral. En fait, tous les médicaments sont mis sur le marché grâce à la collaboration entre l’industrie pharmaceutique, des chercheurs indépendants dont certains sont financés par le fédéral et la FDA. Le soutien de l’industrie pharmaceutique fédérale et pharmaceutique du groupe d’étude Mycoses est un exemple d’interaction positive qui a conduit à des développements majeurs dans le traitement antifongique

Une énorme dose de doute sur le Los Angeles Times

Les journaux doivent faire preuve d’un minimum d’objectivité. Cela ne signifie pas simplement présenter les deux côtés d’une argumentation. Il faut aussi donner un sens au poids de la preuve qui soutient les positions opposées, donner du contexte aux lecteurs et leur permettre de porter des jugements réfléchis. Les éditeurs de journaux doivent à leur lectorat d’effectuer un examen approfondi de tout article proposé pour la validité de la preuve présentée et la fiabilité des sources de l’article Le Los Angeles Times a échoué à son lectorat à tous les égards La nature destructrice des allégations implicites de Willman plusieurs mois avant la publication de l’article de Willman , de nombreux enquêteurs et de hauts responsables de Walsh auraient dû convaincre les rédacteurs de Willman d’examiner attentivement la qualité de ses «preuves». Leur échec remet en question la crédibilité du Los Angeles Times. En tant que journal sérieux, les rédacteurs en portent la responsabilité. Avec Willman, pour cette publication On pourrait se demander à quel point les journalistes et les rédacteurs franchissent la ligne des reportages éthiques. Ce triste chapitre devrait donner au public une énorme dose de doute sur ce journal. Le cœur des accusations implicites de Willman contre Walsh-que dosages d’antifongiques ont été manipulés pour biaiser les essais empiriques en faveur des agents de recherche – a été discrédité dans la discussion précédente Mais un autre fait troublant est le manque d’objectivité affiché lors de la conduite des “enquêtes” qui ont conduit à l’article inexact a commencé ses “enquêtes” de Walsh au milieu – avec plusieurs accusations Thomas Walsh, correspondance personnelle Huit d’entre nous ont réfuté les accusations de Willman dans une réponse détaillée, point par point, en novembre Cette réponse n’a pas satisfait Willman, mais l’a incité à écrire une autre lettre en Février, qui contenait encore plus de requêtes Une réponse approfondie a été fournie à Willman et ses éditeurs en J Ceci a été délibérément ignoré, et l’article de Willman a été publié en juillet. Nos critiques des assertions erronées de Willman sont reconnues au passage dans son article, par des déclarations telles que «beaucoup de controverse encore». entoure le moment optimal, le dosage et la durée du traitement pour les patients avec des infections soupçonnées “; “Aucune étude publiée n’a établi qu’une dose plus élevée d’un médicament antifongique est plus efficace dans le traitement de l’infection présumée et que certaines études ont suggéré qu’un dosage plus faible peut offrir des avantages similaires”; “Les doses de médicaments n’ont pas été choisies individuellement par Walsh mais avec l’assentiment d’autres chercheurs”; et, “les plans d’étude ont été examinés et approuvés par la FDA et les comités d’examen institutionnel des centres participants” On pourrait penser que ces déclarations, en elles-mêmes, exonéreraient Walsh de la culpabilité par rapport aux accusations fondamentales. les faits susmentionnés, Willman s’appuie sur des sources beaucoup moins fiables, telles que “certains enquêteurs” citations non citées et sélectives des sections de la correspondance des revues médicales, pour soutenir les allégations implicites de complot

Les implications potentielles de l’article de Willman

Des attaques sensationnelles contre un universitaire et un employé gouvernemental respecté et, implicitement, sur l’ensemble du processus d’approbation des médicaments et de la peur adressée au lecteur laïc, impliquant que les individus devraient s’inscrire à des essais cliniques à leurs risques et périls journaux; Walsh a servi de bouc émissaire. En tant que collègues du Dr Walsh, nous sommes profondément préoccupés par le fait que sa réputation est injustement calomniée. Pour ses patients et ses collègues, le Dr Walsh est un médecin compatissant dont le dévouement aux enfants et aux adultes immunodéprimés Au cœur de sa vie professionnelle À ses collègues du monde entier, le Dr Walsh est un chercheur exceptionnel qui a fait progresser le domaine de la thérapie antifongique. C’est la véritable histoire du Dr Walsh. Le plus grand danger des articles tels que Willman En revanche, le Los Angeles Times est largement lu, est diffusé en ligne et est perçu comme une source d’information faisant foi. Il y a donc de bonnes raisons de craindre que le public conclura, sur la base de l’article de Willman , que l’ensemble du processus de développement de médicaments aux États-Unis et à l’étranger est corrompu et qu’ils devraient s’abstenir de participer à un essai clinique s Nous nous demandons si Willman et le Los Angeles Times ont envisagé la possibilité que de futurs patients puissent souffrir du rapport irresponsable de Willman. Comme des chercheurs cliniques qui exigent la confiance du public, nous attendons et attendons un examen minutieux de la part de la presse profane. défendre vigoureusement nos collègues lorsque leur intégrité professionnelle a été injustement calomniée et rétablir la confiance du public dans la recherche clinique et ses systèmes de surveillance indépendante lorsqu’ils ont été injustement attaqués

Remerciements

RMJ a reçu un soutien financier de Merck, VaxGen, BioPort et Chiron Novartis DHK a reçu une subvention de Pfizer, Wyeth, Merck, Astellas et Hopira, est un consultant pour Pfizer, Enzon, Cubist, Wyeth, Astellas, Lilly, Sanofi Aventis et GlaxoSmithKline, est membre du bureau des conférenciers de Pfizer, Cubist, Wyeth, Merck, Astellas, Lilly, Sanofi Aventis et Glaxo KK. Schering Plough DPK a reçu une subvention de Schering Plough, Pfizer, Astellas, Enzon et Merck RL a reçu une subvention de Merck, Incyte Abbott, Boeringer Ingleheim, et Gilead Sciences ML a reçu une subvention de Astellas, Pfizer, Merck, Schering Plough , BioRad Laboratories, et Vicuron, est consultant pour Pfizer Canada, Astellas Canada, Merck Frosst Canada et Schering Canada, et est membre du bureau des conférenciers de Pfizer Canada, d’Astellas Canada et de Merck Frosst Canada. Consultante pour Gilead Sciences et membre du bureau des conférenciers de Zeneus Pharma JM a reçu une subvention de Pfizer, Bio-Rad et MSD, est consultante pour Astellas, Gilead Sciences, Nektar, Pfizer, MSD et Schering Plough. Un membre du bureau des conférenciers d’Astellas, de Gilead Sciences, de Merck, de Pfizer, de Schering Plough, de MSD et de Bio-Rad GM a reçu une subvention d’Astellas et MGI et est membre du bureau des conférenciers d’Astellas, Merck et Pfizer MRM est un membre du bureau du conférencier pour Schering Plough MM a reçu une subvention de Pfizer et Merck, est consultant pour Astellas, Enzon et Pfizer, et est membre du bureau des conférenciers pour Astellas, Cubist et Enzon MN a reçu une subvention Le soutien d’Astellas, Enzon, Merck et Schering Plough, est consultant pour Gilead Sciences, Pfizer et Merck, et est membre du bureau des conférenciers de Gilead Sciences, Merck et Pfizer. Major FCO a reçu une subvention de Merck, MDS Royaume-Uni, Johnson & amp; Johnson, Syngenta et Italfarmaco, est consultant pour Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences, Italfarmco, Johnson & amp; Johnson, Merck, Oxford Glycosciences, Pfizer, Schering Plough, Syngenta, Tibotec, et Vicuron, est un membre du bureau du conférencier pour Astellas, Gilead Sciences, Merck, Pfizer et Schering Plough, et est un actionnaire dans Johnson & amp; Johnson TP a reçu une subvention de Astellas, Enzon, Pfizer, Nektar, Merck et Schering Plough, est consultant pour Astellas, Merck, Pfizer, Schering Plough, Affinium Pharmaceuticals, Basilea, Diversa, Eisai, Uriach, MediciNova, Microbia, Nektar , Rib-X Pharmaceuticals, Human Genome Sciences et Cogenesys, et est membre du bureau des conférenciers pour Astellas, Merck, Pfizer et Schering Plough RRR a reçu une subvention de Roche Laboratories ACR a reçu une subvention de Merck, Cadence, et Optima, est un consultant pour Pfizer et Astellas, et est membre du bureau des conférenciers pour Pfizer et Merck. JLRT a reçu une subvention de Pfizer, Merck, Schering Plough et Gilead et est membre du bureau des conférenciers de Gilead, Merck, Pfizer et Schering Plough CR ont reçu une subvention de Astellas, Johnson & amp; Johnson, Pfizer, Wyeth et Merck et est un consultant pour Astellas, Bayer, Merck, Pfizer, et Wyeth MR a reçu une subvention de Pfizer, est un consultant pour Astellas, Gilead Sciences, Pfizer, Shering Plough, Janssen et Merck / MSD, et est membre du bureau des conférenciers de Gilead, Merck, Pfizer et Schering Plough MS a reçu une subvention de Astellas, Enzon, Pfizer et Merck et est membre du bureau des conférenciers pour Enzon et Pfizer SS a reçu une subvention Le soutien d’Astellas, Enzon, Merck et AdvanDx, est un consultant pour Pfizer, Astellas, Merck et Enzon, est membre du bureau des conférenciers de Pfizer, Roche, Merck, Enzon et AdvanDx, et est actionnaire de Medonyx NS est un consultant pour Enzon et est membre du bureau des conférenciers pour Astellas, Pfizer et Enzon. NS a reçu une subvention de Schering Plough et Enzon WJS a reçu une subvention de Astellas et Merck et est membre du bureau des conférenciers de Schering Plough , Astellas et Pfizer ZT a reçu un soutien financier de la part d’Abbott, Gilead Sciences et Bristol Myers Squibb CV a reçu une subvention de Gilead Sciences et Wyeth, est consultant pour Pfizer et membre du bureau des conférenciers de Gilead Sciences MAV est membre du bureau du conférencier Gilead Sciences JLW est consultant pour BioRad et actionnaire de Miravista Diagnostics. MiraBella Technologies JRW a reçu une subvention de Merck et de Schering Plough, est consultant pour Merck, Nektar, Pfizer et Schering Plough, et est membre de Le bureau de Merck, Pfizer et Schering Plough VLY a reçu une subvention de Pfizer et OrthoMcNeil TZ a reçu un soutien financier de Merck, Pfizer et Elan et est consultant pour Enzon et Zeneus Tous les autres auteurs: no conflicts