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Leçons de pharmacologie tirées d’études de chimioprophylaxie

Études pharmacologiques dans le contexte de la prophylaxie pré-exposition La PrEP pour le virus de l’immunodéficience humaine VIH est fondamentale pour informer sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et la pharmacogénétique des médicaments en raison de l’absence de marqueurs de substitution facilement mesurables. Les études cliniques prospectives randomisées ont rapporté une efficacité variable en raison d’une mauvaise observance du médicament. Il est important de noter que ceci pourrait être surmonté par l’introduction d’agents de PrEP injectables de longue durée, qui peuvent être administrés tous les mois et assurer une exposition optimale et prolongée aux médicaments dans les tissus cibles du VIH. Notamment, les études de pharmacologie clinique jouent un rôle central dans l’interprétation des réponses aux concentrations de médicaments et de la réalisation optimale de l’exposition aux médicaments

Le ténofovir TFV et l’emtricitabine FTC sont des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse inhibiteurs de la transcriptase inverse actuellement homologués pour le traitement de l’infection par le VIH en association avec d’autres agents antirétroviraux et sont les seuls médicaments étudiés en tant qu’agents PrEP Les principaux résultats d’essais aussi importants ont été l’acquisition du VIH en raison de l’absence de marqueurs de substitution pour l’efficacité de la PrEP. Pour ces raisons, les études de recherche de dose dans le contexte de la PrEP ne sont pas efficaces. Par conséquent, les seuils d’exposition aux médicaments protecteurs ne peuvent être déduits qu’à partir d’études d’efficacité du traitement, de modèles animaux et / ou d’expériences pharmacodynamiques ex vivo. Par conséquent, les études / études de pharmacologie clinique peuvent être informatives et explicatives. différences dans l’efficacité des médicaments en raison de la pharmacocinétique des différents médicaments, pharmaco Les cibles de concentration pour la prévention du VIH et donc le schéma posologique idéal de la PrEP du TFV / FTC sont encore peu clairs, administrés sous forme de fumarate de ténofovir disoproxil [TDF] et transformés en TFV pendant la phase d’absorption et FTC sont des prodrugs nécessitant une phosphorylation intracellulaire Alors que le TFV est un analogue monophosphate et nécessite des étapes de phosphorylation du diphosphate DP du TFV, le triphosphate TP du FTC est formé par des étapes enzymatiques endogènes Les concentrations de TFV-DP et de FTC-TP persistent dans les cellules et se caractérisent par des demi-vies prolongées. De plus, les valeurs de concentration des médicaments peuvent ne pas être suffisantes pour interpréter une exposition idéale aux INTI intracellulaires, car leur activité antivirale dépend non seulement des niveaux de DP / TP formés, mais aussi des concentrations endogènes de désoxyribonucléotide triphosphate le NRTI-TP rivalise avec pour l’incorporation dans le proviral D NA ​​Malheureusement, les essais cliniques randomisés de TDF / FTC comme PrEP ont montré une efficacité variable en raison de la non-adhésion des médicaments conduisant à des taux de protection faibles L’adhérence optimale aux médicaments est difficile dans le traitement des maladies chroniques. être encore plus difficile à réaliser dans le contexte de la PrEP du VIH Lorsque l’observance du traitement antirétroviral est réduite, les concentrations médicamenteuses ne suffisent pas à supprimer la réplication du VIH et à contrôler la charge virale plasmatique. Par conséquent, une mauvaise observance des antirétroviraux accélère le développement de pharmacorésistances. VIH Bien qu’il soit clair que l’omission de nombreuses doses de médicaments entraîne ces conséquences, il est difficile de savoir si le fait de retarder l’administration ou d’omettre un nombre limité de doses peut affecter l’efficacité des médicaments à long terme. assurer une suppression prolongée de la charge virale De même, le pardon pharmacocinétique est impo Les agents de PrEP idéaux devraient être caractérisés par des propriétés pharmacocinétiques qui permettent une administration quotidienne ou moins fréquente. En outre, la variabilité interindividuelle des concentrations intracellulaires de TFV-DP et de FTC-TP s’est révélée Les raisons de cette variabilité élevée pourraient être dues aux différences dans l’activité des principaux transporteurs de médicaments, à savoir les polymorphismes des gènes transporteurs de médicaments responsables de l’absorption intracellulaire de TFV et de FTC ou aux différences dans l’activité des kinases intracellulaires. responsable de la phosphorylation des médicaments Pour comprendre les schémas posologiques optimaux de TDF / FTC comme PrEP, cependant, d’autres données sont nécessaires pour élucider leur capacité à s’accumuler et persister dans les tissus, à savoir les compartiments vaginaux ou rectaux. dans les compartiments cervicovaginaux et rectaux en particulier peut Par conséquent, les études faisant des analyses pharmacocinétiques extracellulaires et intracellulaires en cas de besoin devraient examiner l’exposition aux médicaments dans les deux compartiments. En fin de compte, en raison de la tolérance pharmacocinétique du TFV-DP et du FTC- TP, les concentrations «élevées» de médicament obtenues après l’administration orale peuvent permettre des doses manquées. Cependant, des informations supplémentaires sont nécessaires pour comprendre le nombre de doses pouvant être oubliées pour assurer la protection contre le VIH. Les propriétés intrinsèques de la rilpivirine TMC, un inhibiteur de la transcriptase inverse, et de GSK, un inhibiteur de l’intégrase, ont permis la création de formulations de nanoparticules cristallines. Ces agents ont été étudiés dans essais cliniques chez des volontaires sains

Rilpivirine TMC

La rilpivirine est un non-NRTI approuvé pour le traitement de l’infection par le VIH en association avec les INTI, et il est administré par voie orale à la dose de mg une fois par jour La rilpivirine à action prolongée est la formulation nanosuspension du médicament; Nous avons mené une étude pharmacocinétique clinique sur les concentrations plasmatiques et génitales de la rilpivirine au cours des jours suivant l’administration chez des femmes et des hommes recevant des injections intramusculaires de différentes doses de rilpivirine à action prolongée, et L’étude a montré que les concentrations de médicament dans le liquide cervicovaginal féminin se situaient entre% et% des concentrations plasmatiques et dans le tissu cervico-vaginal entre% et% des concentrations plasmatiques chez les mâles étudiés, les concentrations de rilpivirine étaient comprises entre% et>% Dans le liquide rectal et les tissus Notamment, le médicament à l’étude a été bien toléré, sans effets indésirables de haut grade ou anomalies de laboratoire En raison des fortes concentrations de rilpivirine dans le tractus génital et le compartiment rectal et l’exposition prolongée au médicament , une nouvelle étude sur la rilpivirine à action prolongée dans le contexte de la PrEP du VIH est en cours

GSK

La formulation parentérale à action prolongée de GSK a été administrée à des volontaires sains; Les injections uniques de GSK étaient généralement bien tolérées et produisaient des demi-vies plasmatiques apparentes allant d’un jour à l’autre, soutenant les posologies mensuelles . De plus, une étude préclinique de la PrEP menée chez des macaques rhésus montrait que les animaux étaient protégés du virus de l’immunodéficience simienne. l’infection si administré GSK , suggérant en outre le développement potentiel de cet agent dans le contexte du VIH PrEPFinalement, les approches biologiques peuvent être étudiées plus avant dans le domaine de la PrEP VIH Ibaluzimab, par exemple, est un anticorps monoclonal anti-CD qui bloque l’entrée du VIH. Elle a été administrée à des volontaires infectés et non infectés par le VIH par perfusion intraveineuse ou par injection sous-cutanée et a montré une pharmacocinétique favorable car elle permettait des intervalles de dosage bihebdomadaires ou plus. Son rôle en tant qu’agent PrEP est inconnu à ce jour. études, y compris les études de pharmacologie dans le cadre d’une vaste étude clinique prospective sur la PrEP Les essais cliniques jouent un rôle fondamental car ils aident à interpréter les réponses aux concentrations de médicaments et à clarifier le rôle des différents tissus cibles du VIH dans la détermination de la variabilité interindividuelle de l’exposition et de l’efficacité de la prévention. fourni par des études pharmacologiques Par conséquent, l’achèvement plus tôt de ces études de pharmacologie clinique devrait améliorer le développement et la mise en œuvre de médicaments dans le domaine de la PrEP VIH

Remarques

Cet article est publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Contrôle de l’épidémie de VIH avec les antirétroviraux», parrainé par l’Association internationale des fournisseurs de services de lutte contre le sida. MB a reçu des bourses de voyage et de recherche de Janssen, Roche, ViiV, Bristol-Myers Squibb, Sharp Merck & amp; Dohme, et Gilead A J a reçu des bourses de voyage de Janssen et Merck Sharp & amp; Dohme D A a reçu des bourses de voyage de Janssen Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués