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Acidose lactique mortelle et insuffisance rénale aiguë après l’ajout de ténofovir à un traitement antirétroviral contenant de la didanosine

Nous décrivons un homme âgé d’une infection par le virus de l’immunodéficience humaine et l’insuffisance rénale chronique stable qui a développé une insuffisance rénale aiguë oligurique et une acidose lactique sévère et qui est mort plusieurs semaines après l’ajout du ténofovir à un traitement antirétroviral incluant la didanosine allergie au lait de vache chez l’enfant. l’insuffisance rénale aiguë précipitée n’est pas claire, l’accumulation progressive du médicament et l’interaction pharmacologique qui a provoqué une augmentation des taux de didanosine étaient les antécédents probables d’une toxicité mitochondriale accrue qui a conduit à l’acidose lactique

On croit que l’acidose lactique associée aux INTI est une conséquence de l’effet toxique du médicament sur les mitochondries du foie et des cellules musculaires squelettiques. Cihlar et ses collaborateurs ont déterminé la cytotoxicité in vitro du ténofovir comparé à celui de l’hyperlactatémie. avec d’autres INTI Des cellules hépatiques humaines en croissance exponentielle et des cellules musculaires squelettiques humaines ont été incubées en présence des INTI en question pendant et des jours, respectivement, et les valeurs de cytotoxicité ont été déterminées en utilisant un dosage spectrophotométrique à base de rouge neutre. , la zalcitabine était la plus cytotoxique et la lamivudine était la moins cytotoxique pour les cellules hépatiques HEpG, avec l’ordre de toxicité comme suit les opérateurs se réfèrent au degré de toxicité / inhibition, par rapport à d’autres médicaments; “” “Indique une plus grande amplitude de différence: zalcitabine» zidovudine »stavudine & gt; abacavir & gt; didanosine & gt; ténofovir »lamivudine Parmi tous les INTI testés, la stavudine était la plus cytotoxique et la lamivudine était la moins cytotoxique pour les cellules musculaires squelettiques, avec l’ordre de toxicité suivant: stavudine & gt; zalcitabine & gt; abacavir »zidovudine & gt; didanosine & gt; ténofovir »lamivudine De plus, le ténofovir a montré que la croissance in vitro des cellules épithéliales du tubule proximal n’était que marginalement affectée. Ce même groupe a également examiné les niveaux d’ADN mitochondrial des cellules HEpG, des cellules musculaires squelettiques et des cellules épithéliales tubulaires proximales . que la synthèse de l’ADN mitochondrial était inhibée le plus par la zalcitabine et le moins par l’abacavir, le ténofovir et la lamivudine, avec l’ordre d’inhibition suivant: zalcitabine & gt; didanosine & gt; stavudine & gt; zidovudine & gt; abacavir = ténofovir = lamivudine En outre, ils ont mesuré la production d’acide lactique par les cellules HEpG et les cellules musculaires squelettiques en réponse aux INTI et ont constaté que la zidovudine doublait la quantité de lactate extracellulaire produite, comparativement au ténofovir et à la lamivudine. La faible toxicité mitochondriale associée à l’utilisation du ténofovir seul peut être expliquée par le fait que son métabolite pyrophosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH à des concentrations beaucoup plus faibles. En revanche, la didanosine a été associée à une toxicité mitochondriale à des doses thérapeutiques Des travaux antérieurs ont également montré que la toxicité mitochondriale de la zalcitabine, de la stavudine et de la didanosine est associée à une toxicité mitochondriale. concentration dépendante Foli et al a utilisé un cytofluo Ils ont découvert que même si l’hydroxyurée seule n’altérait pas la fonction mitochondriale, lorsqu’elle était ajoutée à des concentrations élevées mais non faibles de didanosine, elle augmentait la toxicité mitochondriale dans le pancréas. Les auteurs supposent que cela est dû au fait que la dysfonction mitochondriale devient évidente seulement lorsque la production d’ATP diminue à un certain seuil. Ainsi, ils concluent qu ‘”une augmentation relativement faible de la concentration de didanosine dans la plage critique pourrait avoir un effet dramatique sur la fonctionnalité mitochondriale “[, p] Ceci peut expliquer l’acidose lactique profonde observée chez le patient susmentionné, parce que, lorsque la didanosine est administrée avec le ténofovir, l’aire sous la courbe de la didanosine augmente d’un pourcentage de% . que le ténofovir soit pris avant ou après l’administration de didanosi ne , notre patiente avait reçu pour instruction de prendre de la didanosine avec ses médicaments du matin et du ténofovir avec ses médicaments du soir. Cependant, étant donné que la didanosine est partiellement excrétée par voie rénale, une séparation de h peut ne pas être suffisante. Insuffisance rénale Les facteurs qui ont contribué à l’insuffisance rénale aiguë et à l’acidose lactique de ce patient comprennent son insuffisance rénale préexistante, son utilisation de diurétiques furosémide et bumétanide et l’administration concomitante de ténofovir et de didanosine. L’aggravation de la fonction rénale a probablement entraîné l’accumulation de ténofovir et de didanosine. l’augmentation des concentrations de ténofovir a probablement augmenté la concentration déjà élevée de didanosine, ce qui a entraîné une toxicité mitochondriale, telle que manifestée par l’acidose lactique. À un moment donné, le ténofovir a pu être suffisamment élevé pour entraîner une néphrotoxicité les premières études de toxicologie du ténofovir réalisées avec En conclusion, ce cas suggère que l’administration de ténofovir et, en particulier, l’administration concomitante de didanosine et de ténofovir doivent être réalisées avec précaution chez les patients insuffisants rénaux, même s’ils semblent légers et stables