Responsabile: Stefano Amici Tel.: 071740324 - 3331140521
Via Malviano, 6
Monte San Vito - Cod. Fisc. e P. IVA 01570990422
Scrivici a: ladamigiana_1@libero.it


Home >> Fumarate de ténofovir disoproxil

Fumarate de ténofovir disoproxil

Le fumarate de ténofovir disoproxil ténofovir DF est un promédicament biodisponible du ténofovir, un inhibiteur nucléotidique puissant de la transcriptase inverse actif contre le virus de l’immunodéficience humaine. Il est administré sous forme de comprimé uniquotidien. Il a été approuvé pour le traitement du VIH. l’infection sur la base des données d’essais cliniques démontrant l’activité chez des patients prétraités, et il a été démontré par la suite être efficace lorsqu’il est utilisé comme composant du traitement initial. Le ténofovir DF est actif contre certaines souches de VIH résistantes aux nucléosides sildenafil. La mutation de signature est la mutation KR qui cause une perte variable de sensibilité au ténofovir DF, à la didanosine et à l’abacavir. Le ténofovir DF a été bien toléré dans les essais cliniques avec des durées de suivi jusqu’à Il est associé à des profils lipidiques plus favorables que la stavudine et n’a pas été associée à la toxicité mitochondriale attribuée à d’autres analogues nucléosidiques

Fumarate de ténofovir disoproxil ténofovir DF est un promédicament de ténofovir biodisponible par voie orale Il est le premier inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse NtRTI à avoir été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement de l’infection par le VIH. Le monophosphate d’adénine est rapidement devenu un composant largement utilisé des schémas thérapeutiques antirétroviraux pour les patients naïfs et expérimentés, sur la base de son efficacité et de sa tolérabilité dans plusieurs essais cliniques

Examen des données

Patients sous traitement Le Ténofovir DF a été approuvé sur la base des données de patients expérimentés. Dans l’étude de Gilead, un total de patients pour lesquels un schéma antirétroviral stable était défaillant avec des taux d’ARN du VIH de – copies / mL ont été randomisés pour ajouter du ténofovir. Les patients randomisés pour ajouter un placebo ont été autorisés à ajouter du ténofovir DF à des semaines. Ceux randomisés pour ajouter du ténofovir DF ont connu une diminution du taux d’ARN du VIH de ~ log copies / ml, qui a été maintenue tout au long de la semaine. Au bout de quelques semaines,% des receveurs de ténofovir DF avaient des taux d’ARN du VIH de & lt; copies / ml, comparé à% des receveurs du placebo P & lt; L’émergence de nouvelles mutations de résistance à des semaines était plus fréquente dans le bras placebo, ce qui n’est pas surprenant, étant donné que ce groupe avait plus de réplication virale en cours suppression virale à & lt; copies / mL était plus fréquente chez les patients dont les taux d’ARN VIH étaient plus faibles à l’inclusion , ce qui est cohérent avec les données d’autres études d’intensification. La réponse virologique était similaire à celle observée dans l’étude de Gilead Patients n’ayant jamais reçu de traitement Avant la disponibilité des données issues d’essais cliniques randomisés de grande envergure, plusieurs petites études ont fait état de la puissance du ténofovir DF chez des patients naïfs de traitement. essai contrôlé par placebo, dose-portée impliquant des doses de ténofovir DF administrées en monothérapie, avec des patients dans chaque bras de traitement dans le bras ténofovir DF et dans le bras placebo La diminution médiane du taux d’ARN du VIH était de Le ténofovir DF à la posologie de mg par jour, la diminution médiane était de 1/5 000 copies log / mL chez les patients naïfs de traitement. Dans un autre essai de monothérapie à court terme, les patients naïfs de traitement ont reçu du ténofovir DF r days Après jours, la réduction médiane du taux d’ARN du VIH était de log copies / mL, ce qui se compare favorablement à la puissance des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse NRTIs dans les essais en monothérapie. Essai en double aveugle, randomisé, multicentrique et en double aveugle comparant le ténofovir DF à la stavudine, tous deux administrés en association avec la lamivudine et l’éfavirenz L’étude a recruté des patients naïfs de traitement sur les sites Plus de% des participants avaient des taux d’ARN VIH ;, copies / mL En intention de traiter, l’analyse des échecs manquants-égaux,% de patients dans le bras ténofovir DF et% dans le bras stavudine ont atteint un taux d’ARN du VIH de & lt; copies / mL, sans perte de réponse entre ceux qui avaient des taux élevés d’ARN VIH ou un faible nombre de cellules CD au départ Soixante-dix-huit pour cent des receveurs de ténofovir DF et% de receveurs de stavudine ont atteint un taux d’ARN du VIH de & lt; copies / mL Les augmentations moyennes de CD ont été des cellules / mm et des cellules / mm, respectivementRésistance Bien que le ténofovir DF appartient à une nouvelle classe d’agents, la résistance est associée à un certain nombre de mutations de résistance NRTI, y compris les mutations de thymidine. est la mutation de signature et est associée à une réduction de la sensibilité in vitro. Elle est également sélectionnée par la didanosine et l’abacavir, conduisant ainsi à une résistance croisée potentielle entre ces médicaments, et réduit la sensibilité à la lamivudine Cependant, KR émerge Dans une analyse combinée de Gilead et des études discutées ci-dessus, KR est apparu chez% des patients prenant du ténofovir DF, et% a développé des TAM supplémentaires La plupart des patients qui ont développé la mutation KR prenaient d’autres médicaments, par exemple, abacavir et didanosine qui auraient pu être sélectionnés pour cette mutation Dans l’étude impliquant des patients naïfs de traitement,% des patients ayant échec du traitement par le ténofovir DF avec la mutation KR et la résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse [NNRTI], avec ou sans MV Cependant, en raison du faible taux d’échec dans cet essai, cela représentait seulement% des receveurs de ténofovir DF. La mutation KR est associée à une capacité de réplication réduite, et la présence simultanée de MV réduit davantage cette mesure de la capacité virale

g de triglycérides et de cholestérol total et de cholestérol LDL Par conséquent, un nombre significativement plus élevé de patients ayant reçu de la stavudine ont ajouté à leurs schémas un dérivé de la statine ou de l’acide fibrique, comparativement à ceux qui ont reçu du ténofovir DF P & lt; Des études in vitro ont suggéré que le ténofovir DF, avec l’abacavir et la lamivudine, est moins toxique pour les mitochondries que la stavudine, la zalcitabine et la didanosine et probablement la zidovudine, et qu’il a un effet limité sur l’ADN polymérase mitochondriale. à partir des PBMC, les patients prenant du ténofovir DF ont présenté une augmentation significative des taux d’ADN mitochondrial, par rapport à la valeur de référence P & lt; , alors que ceux qui prennent de la stavudine ont une augmentation faible mais insignifiante. P = La stavudine était également associée à des taux élevés de lactate veineux: dans une sous-étude à la semaine, un total de% de stavudine recevait des taux de lactate veineux de & gt; mmol / L, comparé à% de receveurs de Ténofovir DF P & lt; Les toxicités attribuées à la toxicité mitochondriale, y compris la neuropathie périphérique et la lipodystrophie définie par l’investigateur, étaient significativement plus fréquentes chez les patients prenant de la stavudine P & lt; Dans une sous-étude à la semaine, les patients prenant du ténofovir DF ont pris plus de poids P = et présentaient une masse graisseuse totale significativement plus élevée, déterminée par absorptiométrie biphotonique à rayons X du corps entier DEXA scan P & lt; , que ceux qui prenaient de la stavudine Aucun de ces essais n’a montré de signes de néphrotoxicité avec le ténofovir DF, une préoccupation étant donné le dysfonctionnement tubulaire proximal observé chez les patients infectés par le VIH traités par l’adéfovir dipivoxil mg qd, un autre NtRTI. plusieurs cas de dysfonctionnement tubulaire rénal proximal et / ou d’hypophosphatémie chez des patients prenant du ténofovir DF Le ténofovir DF et le ténofovir intraveineux ont provoqué une toxicité osseuse lors d’études toxicologiques à fortes doses – fois supérieures à la surface sous la courbe [ASC] [ Cependant, une toxicité osseuse cliniquement significative, comme indiqué par les fractures osseuses n’a pas été observée dans les essais cliniques. Dans l’étude, des fractures osseuses se sont produites chez des patients sous stavudine pendant la semaine, par rapport au patient recevant du ténofovir DF. la dose humaine, il n’y avait pas de signe d’altération de la fertilité ou de dommages au fœtus associés fovir La FDA a désigné le ténofovir DF «grossesse de catégorie B», indiquant une innocuité présumée, sur la base d’études chez l’animal. Cependant, aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte. Pharmacologie et interactions médicamenteuses Le ténofovir DF a une demi-vie sérique et intracellulaire vies ~ h et – h, respectivement, ce qui permet une dose uniquotidienne appendice A Il est rénalement éliminé et nécessite une réduction de dose chez les patients présentant une insuffisance rénale significative La biodisponibilité est ~% plus élevée lorsqu’il est administré avec un repas riche en graisses kcal et% Le ténofovir DF n’est pas un substrat, un inducteur ou un inhibiteur du système enzymatique du cytochrome p Cependant, il existe certaines interactions de signification clinique Les taux de didanosine sont augmentés en cas d’administration concomitante de ténofovir DF Le mécanisme de cette interaction est inconnu, mais il ne semble pas être compensé par la prise de ces deux médicaments avec de la nourriture Cependant, lorsque le ténofovir DF est administré avec une dose réduite de didanosine mg de la formulation gastrorésistante, l’ASC de la didanosine est comparable aux ASC de la didanosine administrée aux doses standard, que les médicaments soient administrés simultanément ou séparés par h, et peu importe s’ils sont pris avec de la nourriture ou pendant le jeûne Une étude d’interaction médicamenteuse a également été menée pour évaluer l’association du ténofovir DF avec l’atazanavir ritonavir potentialisé par le ritonavir, mg qd; atazanavir, mg qd chez les patients infectés par le VIH Bien que la plupart des paramètres pharmacocinétiques n’atteignent pas de signification statistique, l’ASC de l’atazanavir était significativement réduite en%. Cependant, en raison des effets stimulants du ritonavir, les concentrations résiduelles d’atazanavir Les concentrations d’atazanavir sont également significativement réduites lorsque l’atazanavir non boosté est administré avec le ténofovir DF, suggérant que l’atazanavir doit être stimulé par le ritonavir lorsqu’il est associé au ténofovir DF, pour maintenir des concentrations minimales adéquates d’atazanavir Bristol-Myers Squibb, virus de l’hépatite B Dans le procès de Gilead, après des semaines, les patients co-infectés par le VHB et le VIH prenant à la fois le ténofovir DF et la lamivudine ont tendance à présenter des diminutions plus importantes du VHB dans le VHB. Les taux d’ADN et d’alanine aminotransférase étaient plus susceptibles taux d’ADN du VHB indétectables et étaient moins susceptibles d’avoir une résistance à la lamivudine que ceux qui prenaient de la stavudine et de la lamivudine

Le rôle du ténofovir dans le traitement de l’infection par le vih

Une résistance osseuse plus importante dans les bras ténofovir DF, lamivudine et éfavirenz, mais la signification clinique demeure inconnueRésistance et séquençage Chez les patients déjà traités, qui ajoutent du ténofovir DF à un régime défaillant, la résistance, spécifiquement la mutation signature KR, est lente à se développer. Cette mutation est survenue chez un quart des patients pour lesquels un schéma de ténofovir DF, de lamivudine et d’éfavirenz a échoué dans l’étude de Gilead, mais, en raison du faible taux d’échec de cet essai, cela représentait seulement% des patients traités avec Le traitement KR entraîne généralement une diminution de la sensibilité à l’abacavir et à la didanosine, ainsi qu’au ténofovir DF, et à la sensibilité à la zidovudine et à la stavudineNRTI conservée par les TAM se produit graduellement et séquentiellement et est retardée par la présence de la mutation MV avant TAM dans les combinaisons contenant de la lamivudine Ainsi, il a été suggéré que la combinaison d’un analogue de la thymidine plus la lamivudine est moins vulnérable à la résistance que ne l’est un régime associant la lamivudine et le ténofovir DF, l’abacavir ou la didanosine. On a également soutenu que la zidovudine devrait être incluse dans un régime comprenant l’un de ces médicaments, car on s’attend à Pour prévenir le développement de KRThese résistance quelque peu hypothétique et les problèmes de séquençage doivent être soupesés contre la puissance réelle, tolérabilité et avantages de la toxicité d’un régime comme le ténofovir DF, la lamivudine et l’éfavirenz, qui a été associée à des taux extrêmement faibles d’échec virologique l’essai Bien que la substitution de routine ou l’ajout de zidovudine puisse fournir une certaine protection contre la résistance aux INTI pour le petit nombre de patients pour qui le traitement échoue, il en résulterait une toxicité accrue ou un inconvénient posologique chez tous les patients. En outre, les patients qui développent KR continuent à avoir des options pour la thérapie NRTI : leur virus reste sensible à la stavudine, est hypersensible à la zidovudine et présente des réponses variables à l’abacavir, à la didanosine et au ténofovir. DFPotentiel de nouveaux rôles pour le ténofovir DF En pratique clinique, le ténofovir DF est déjà utilisé de façon non clinique. La diminution de la puissance du régime triple-nucléoside, de la zidovudine, de la lamivudine et de l’abacavir a amené de nombreux cliniciens à ajouter du ténofovir DF à cette association, car elle pourrait améliorer la puissance sans modifier significativement la tolérabilité ou la commodité. Cette association est actuellement à l’étude dans des essais cliniques. L’achat récent de Triangle Pharmaceuticals par Gilead conduira au développement de tofofovir DF et d’une association médicamenteuse à administrer une fois par jour. l’emtricitabine, qui élargira davantage les options pour les schémas simplifiés Faiblesse du poids de la pilule Il convient de noter que la combinaison de l’abacavir mg, de la lamivudine mg et du ténofovir DF mg, administrée une fois par jour et triple nucléoside, était potentiellement plus efficace que les autres schémas nucléosidiques en raison de la puissance et de la tolérabilité des les agents, ont été associés à un taux inacceptable d’échec virologique dans les essais La raison de ses mauvaises performances est actuellement étudiée. Il existe un certain nombre d’autres utilisations potentielles du ténofovir DF hormis le traitement antirétroviral à long terme des patients infectés par le VIH. Le ténofovir DF est un médicament attractif utilisé en prophylaxie post-exposition, compte tenu de sa commodité et de sa tolérabilité. Les données d’études de singes appuient l’utilisation du ténofovir DF pour la prophylaxie post-exposition Les singes vaccinés avec le virus de l’immunodéficience simienne SIV ont reçu du ténofovir jusqu’à h après l’inoculation. sain et libre de SIV détectable, alors que ceux qui n’ont pas reçu le médicament sont morts rapidement de SIV De même, l’administration d’une dose unique de névirapine empêche la transmission aux nourrissons, mais cela se fait au détriment du développement de la résistance aux INNTI chez une proportion substantielle des femmes. Qui le prend? La résistance au ténofovir DF est plus lente à développer, comparée à la résistance aux INNTI, et peut laisser plus d’options pour un traitement ultérieur en cas de résistance. Le ténofovir DF a également été proposé comme agent idéal pour la prophylaxie pré-exposition, l’utilisation d’antirétroviraux. De préférence, le ténofovir DF est un élément important du traitement antirétroviral, de même que la lamivudine ou l’emtricitabine, chez les patients infectés par le VIH et le VHB, étant donné son activité contre le VHB et le risque de développer un VHB résistant à la lamivudine associé à l’utilisation à long terme de la lamivudine l’autre

Conclusions

Heureusement, la dichotomie entre la puissance d’une part et la commodité et la tolérabilité de l’autre est devenue une chose du passé. Il est maintenant possible de prescrire des régimes polychimiothérapeutiques très puissants avec des schémas posologiques simples ou bi-quotidiens composés d’un petit nombre. Le ténofovir DF est l’un des nombreux agents qui combinent la puissance, la commodité et la tolérabilité Comme avec tout nouveau médicament, nous devrons continuer à recueillir des données sur la toxicité à long terme avant de pouvoir conclure que le ténofovir DF est aussi bénin qu’il semble l’être sur la base des résultats préliminaires des essais cliniques. Nous devrons également collecter des données à plus long terme sur la résistance et la réponse à la thérapie ultérieure chez les patients pour lesquels la thérapie avec des régimes contenant du ténofovir DF a échoué Ces données aideront à résoudre des questions sans réponse sur le En attendant, il est sûr de conclure que le ténofovir DF joue un rôle important dans le traitement des patients naïfs et expérimentés antirétroviraux

Annexe A

Pharmacocinétique et dosage

Paramètres pharmacocinétiques • Dose unique mg, état à jeun • Biodisponibilité orale,% • Temps jusqu’à la concentration maximale ± SD, ± h • Concentration maximale Cmax; ± écart type, ± ng / mL • Superficie sous la courbe AUC; ± SD, ± ng × h / mL • Dose multiple mg, état nourri kcal et% graisse • ​​Cmax, ± ng / mL • ASC, ± ng × h / mL Liaison aux protéines • Protéines plasmatiques,% • Protéines sériques,% • Volume de Distribution ± SD, ± L / kgHalf-life • Sérum, h • Intracellulaire, – HÉlimination • Filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire, avec% -% éliminé inchangé dans l’urine en h • Pas de métabolisme hépatiquePharmacocinétique Interactions médicament-médicament • Aucune interaction avec le cytochrome Système P • L’ASC de la didanosine a augmenté de% à%; Cmax augmenté% • L’ASC de l’atazanavir mg qd diminue de% lorsqu’il est administré avec ritonavir mg qd et ténofovir DF mg qd; la concentration minimale et l’ASC pour atazanavir mg qd diminuent également lors de l’administration de ténofovir DF mg qd sans ritonavir • La coadministration avec d’autres médicaments éliminés par sécrétion tubulaire, comme le cidofovir, l’acyclovir, le valacyclovir, le ganciclovir, le valaganciclovir et le probénécide, peut augmenter le sérum concentrations de ténofovir ou le médicament coadministered dans AdultesUsual trois cents mg par jour sans tenir compte de la nourriture équivalente à mg ténofovir disoproxilAvec didanosine trois cents mg par jour avec mg de poids corporel de didanosine entérique, & gt; kg L’ASC de la didanosine avec la dose -mg de didanosine gastro-résistante co-administrée avec le ténofovir est équivalente à celle d’une dose -mg de didanosine entérique seule. Insuffisance rénale L’ajustement de l’intervalle posologique est recommandé pour tous les patients avec une clairance de la créatinine de & lt; mL / min Noter qu’il n’existe aucune donnée d’innocuité ou d’efficacité avec ces schémas posologiques Chez les animaux, les toxicités dose-limitantes incluaient la néphrotoxicité et l’ostéomalacie. Hémodialyse Trois cents mg une fois par semaine après l’achèvement d’un total de h d’hémodialyse à haut flux déterminé sur la base de données sur les heures de dialyse par semaine. Altération hépatique La pharmacocinétique n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique; cependant, le ténofovir et le ténofovir DF ne sont pas métabolisés par les enzymes hépatiques, de sorte que l’impact de l’insuffisance hépatique devrait être limité. CoûtLe prix de gros moyen est de $ par mois pour mg par jour