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Caractéristiques Virologiques, Cliniques et Ophtalmologiques de la Rétinite à Cytomegalovirus après Transplantation de Cellules Souches Hématopoïétiques

Le jour médian de diagnostic de la rétinite à CMV après transplantation était de jour, jours – la rétinite à CMV était associée au statut sérologique du donneur ou du receveur CMV, la réactivation du CMV avant le jour P =, prise de greffe lymphocytaire retardée P & lt; et la maladie chronique du greffon contre l’hôte GVHD; P & lt; Chez les receveurs allogéniques de HSCT qui étaient vivants le lendemain de la transplantation et qui présentaient une GVHD clinique chronique étendue, l’incidence de GVHD était de 5%. Cinq des patients présentaient une autre manifestation de CMV avant qu’une rétinite ne se produise avec une maladie gastro-intestinale et une pneumonie interstitielle; temps médian, jours avant l’apparition de la rétinite à CMV; intervalle, – jours, et d’autres ont eu l’excrétion de CMV la rétinite de CMV était bilatérale dans les patients; Six des patients ont bien répondu au traitement systémique au ganciclovir ou au foscarnet, ne se sont améliorés qu’après le passage au cidofovir, et le patient ayant reçu une greffe n’a pas répondu au traitement par acyclovir. En conclusion, la rétinite à CMV est un complication tardive rare après une HSCT qui survient principalement chez des receveurs d’allogreffe séropositifs avec une réactivation antérieure du CMV et une GVHD chronique, et avec une prise de greffe retardée des lymphocytes

Chez les receveurs d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques, l’infection à CMV survient généralement – quelques jours après la transplantation si aucune prophylaxie par le ganciclovir ou traitement préventif n’est administré . Après la prise de greffe, l’infection peut entraîner une infection au cytomégalovirus. De la reconstitution immunitaire incomplète ou de l’immunosuppression associée à la maladie du greffon contre l’hôte GVHD et son traitement Chez les patients immunodéprimés, la dissémination hématologique de la réactivation du CMV latent ainsi que des souches acquises exogènes du CMV peut entraîner une rétinite Bien que la rétinite à CMV soit la plus fréquente complication clinique de la réactivation du CMV chez les personnes infectées par le VIH, rarement signalée chez les patients atteints de HSCT Les raisons de la différence de prévalence dans différents contextes sont mal comprises Une explication possible est la mortalité élevée liée au CMV tôt après la transplantation. , pendant le premier jour Cependant, avec l’instauration du traitement préventif par le ganciclovir au début de la transplantation , la plupart des patients survivent à des épisodes d’infection à CMV au cours des premiers mois après la greffe. Nous avons examiné tous les cas de rétinite à CMV diagnostiqués chez des patients atteints de HSCT pendant une période d’une année au Centre de recherche sur le cancer Fred Hutchinson à Seattle. Plus précisément, nous avons déterminé l’incidence de la rétinite, les facteurs associés identifiés. , y compris le génotype viral, et décrit les caractéristiques cliniques, les caractéristiques ophtalmologiques et les résultats

Patients et méthodes

Les patients diagnostiqués avec une rétinite à CMV avec ou sans autres manifestations de maladies à CMV ont été analysés en détail. Les patients ont été identifiés par l’utilisation de la base de données informatisée des patients et des dossiers de virologie et de pathologie. caractéristiques, date de naissance, sexe, maladie sous-jacente, date de greffe de moelle osseuse ou de cellules souches, facteurs de risque d’infection à CMV, type et durée des médicaments anti-CMV systémiques et données de survie obtenues à partir des dossiers des patients. Les données de la visite de suivi annuelle et les questionnaires annuels remplis par les patients et les médecins ont été obtenus à partir des dossiers de suivi à long terme. Cette information de suivi à long terme était disponible pour & gt. % des patients L’infection par le CMV a été définie comme l’identification du CMV dans les cultures de spécimen ical ou détection d’antigène CMV dans le sang La rétinite à CMV a été définie comme la constatation de l’image ophtalmoscopique caractéristique de la rétinite nécrosante avec ou sans hémorragie, telle que déterminée par un ophtalmologiste. D’autres manifestations de CMV ont été définies comme démonstration de CMV dans le lavage bronchoalvéolaire ou viscéral. spécimens de biopsie par culture ou immunohistologie avec des symptômes cliniques compatibles La mortalité liée au CMV était définie comme la documentation dans des autopsies de lésions organiques sévères causées par une infection à CMV ou un décès dans les semaines suivant le diagnostic de CMV . Les tests sérologiques de prétransplantation CMV ainsi que les cultures en tube post-transplantation, les cultures de centrifugation en flacons et les tests d’antigénémie ont été réalisés hebdomadairement pendant les premiers jours après la transplantation, comme décrit ailleurs. Pour les patients qui n’avaient pas de résultats positifs de culture de surveillance du CMV avant l’apparition de la rétinite à CMV, l’analyse PCR du CMV a été réalisée rétrospectivement sur des échantillons stockés pendant les premiers mois suivant la typage du CMV par la glycoprotéine B du HSCT. isolats a été réalisée en utilisant l’analyse par PCR avec l’ADN du CMV provenant de cultures virales congelées ou d’échantillons de plasma stockés, comme décrit précédemment

Résultats

Caractéristiques des patients Nous avons identifié des cas de rétinite à CMV chez des receveurs de greffe de moelle osseuse et chez des receveurs de greffe de cellules souches du sang périphérique chez des patients ayant reçu des greffes au cours de la période étudiée, atteints de leucémie myéloïde aiguë, atteints de leucémie myéloïde aiguë. leucémie, avait un lymphome non hodgkinien et avait un carcinome ovarien Huit des cas provenaient de receveurs de greffe séropositifs pour le CMV avant la transplantation. Le jour médian de la prise de greffe était de plusieurs jours. Huit des patients ayant développé une rétinite avaient une période prolongée de postconditionnement. lymphopénie connexe Huit des patients qui ont reçu des TCSH allogéniques présentaient une GVHD clinique chronique étendue qui était traitée avec des médicaments immunosuppresseurs au moment où la rétinite a été diagnostiquée.

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques cliniques et démographiques des patients atteints de rétinite à cytomégalovirus CMVTable View largeTélécharger les caractéristiques cliniques et démographiques des patients atteints de rétinite à cytomégalovirus CMVTiming et fréquence des rétinites à CMV chez les receveurs de HSCT Les caractéristiques cliniques et démographiques des patients atteints de rétinite à CMV sont présentées dans le tableau jour de diagnostic de la rétinite était jour après la fourchette de transplantation, jours – Les fréquences globales pour différents groupes de patients qui ont reçu des CSH pendant la période d’étude étaient les suivantes: parmi les patients qui ont reçu des TCSH allogéniques,% des patients; % CI, -; parmi les patients qui ont reçu des CSH autologues,% des patients; % CI, -; parmi les patients séropositifs au CMV ayant reçu une HSCT allogénique,% de patients; % IC, -, parmi les patients séronégatifs pour le CMV qui ont reçu des TCSH allogéniques provenant d’un donneur séropositif,% de patients; % CI, -; parmi les patients séropositifs au CMV qui ont reçu des CSH autologues,% de; % CI, -; et parmi les patients séropositifs pour le CMV qui ont reçu une deuxième CSH allogénique,% de; % IC, – Parmi les patients qui ont reçu allogéniques HSCT, étaient en vie après le jour Cinq cent soixante-dix-sept de ces patients étaient des receveurs séropositifs pour le CMV de HSCT qui avaient chronique GVHD clinique étendue, et la fréquence de rétinite dans ce groupe était de%; Typage pour le type CMB gB a été réalisée pour les patients qui avaient soit des isolats de sang de CMV disponibles ou avaient stocké le plasma congelé qui a été testé positif à l’ADN de CMV par PCR Nous avons trouvé le type de souche gB chez les patients,, et, et le type gB chez les patients et; Les symptômes initiaux qui ont provoqué l’examen ophtalmologique étaient une diminution de la vision chez les patients unilatéraux chez les patients et bilatérale chez les patients, une vision floue chez les patients, une vision floue chez les patients et un déficit du champ visuel chez les patients. déficit du champ visuel périphérique a été observée chez le patient Seul le patient était asymptomatique; ce patient avait une rétinite diagnostiquée par un examen ophtalmologique effectué lors d’un examen de suivi de la manifestation de la GVHD. La rétine était unilatérale chez les patients et bilatérale chez les patients, maculaire et périphérique chez les patients, paramaculaire chez les patients et périphérique. Chez les patients, la caractéristique clinique et ophtalmologique du CMV était l’infection à CMV et la maladie avant le diagnostic de rétinite. La réactivation du CMV a été documentée chez les patients avant l’apparition de la rétinite. Chez ces patients, l’infection à CMV a été détectée Chez les patients restants, l’infection à CMV a été détectée pour la première fois dans des cultures urinaires, de la gorge et de l’œsophage-duodénum. Le délai médian entre la première détection de l’infection par le CMV et la rétinite était de plusieurs jours. Cinq des patients avaient des signes de maladie à CMV avant l’apparition de la rétinite, dont Chez les patients, la rétinite était la première manifestation de l’infection à CMV, sans résultats positifs antérieurs pour le CMV dans les tests de surveillance ou de diagnostic effectués avant l’apparition de la rétinite elle-même. Les résultats de l’analyse PCR rétrospective du CMV étaient également négatifs. ADN de plasma congelé prélevé chaque semaine pendant les premiers jours après la transplantation Chez cette patiente, la rétinite à CMV a été diagnostiquée le lendemain de la greffe de moelle, après évaluation ophtalmologique des symptômes de l’uvéite et le CMV isolé sur un échantillon du corps vitré. L’analyse de ces données sérologiques suggère que le patient a probablement contracté le CMV à partir de produits sanguins non dépistés. Chez le patient, le diagnostic de rétinite a été fait concomitamment au diagnostic de maladie gastro-intestinale au lendemain de la greffe. Chez les patients patients, , et, le diagnostic de la rétinite était la première manifestation de la maladie CMV et s’est produite après l’infection CMV a été détectée par l’utilisation de cultures de surveillance urine et gorge dans le patient, sang et gorge, et le sang dans la rétinite a été diagnostiqué chez ces patients, et jours Les facteurs suivants ont été analysés pour une association possible avec le développement de la rétinite à CMV: statut de transplantation allogénique, statut sérologique du CMV, réactivation du CMV avant le jour, GVHD, et prise de greffe lymphocytaire retardée. Les résultats sont présentés dans le tableau et indiquent une association avec le statut sérologique du CMV avant la transplantation, la réactivation du CMV avant le jour et la greffe retardée des lymphocytes. En raison du petit nombre d’événements, une analyse multivariable formelle n’a pas pu être effectuée

Diapositive associée à l’apparition d’une rétinite à CMVFacteurs associés au développement de la rétinite à CMVTraitement et évolution Quiescence de rétinite observée chez des patients traités par ganciclovir n = ou foscarnet n = après des semaines de traitement Aucune rechute de la rétinite n’a été observée observé chez ces patients La plupart des patients ont reçu un traitement d’induction pendant – semaines et après un tableau d’entretien. Une aggravation de la fonction visuelle et une dissémination unilatérale à bilatérale ont été rapportées chez le patient pendant le traitement par ganciclovir. L’infection causée par une souche CMV résistante au ganciclovir était suspecté chez ce patient; Par conséquent, le foscarnet a été administré au patient, ce qui a entraîné un arrêt initial du traitement. Le foscarnet a dû être retiré en raison d’une insuffisance rénale et le patient a été remplacé par le cidofovir à la dose de mg / kg. Un patient est décédé d’une pneumonie fongique présumée Deux patients n’ont pas été traités et un patient a reçu une greffe autologue et on lui a diagnostiqué une cicatrisation rétinienne atrophique compatible avec une rétinite active antérieure du CMV après résolution spontanée de la rétinite aiguë elle-même. transplantation dans a été traitée avec succès avec acyclovirOnly des patients sont décédés dans un mois après le diagnostic de la rétinite CMV patient; les patients sont décédés dans les mois qui ont suivi le diagnostic; et% est mort & gt; mois après le diagnostic de rétinite à CMV Trois patients% sont toujours en vie La cause du décès était liée au CMV chez les patients: patients et morts d’une pneumonie à CMV, et le patient est décédé d’une pneumonie CMV et respiratoire syncytial. les autres patients voient le tableau pour plus de détails Il est à noter que parmi les patients qui sont décédés de complications CMV n’ont pas reçu un traitement approprié pour les patients atteints de rétinite et

Discussion

Dans cette étude, nous avons montré que la rétinite à CMV est une complication tardive après HSCT. Le délai médian de diagnostic de la rétinite à CMV était de plusieurs jours, – jours La rétinite à CMV était principalement observée chez les patients présentant une réactivation ou une maladie antécédente du CMV pendant les premiers mois. La prévalence globale de la rétinite à CMV chez les patients séropositifs pour le CMV atteints de GVH chronique clinique étendue était de%, ce qui définit ce groupe de patients comme étant le groupe le plus à risque. La rétinite à CMV représente ~% de la maladie à CMV tardive dans la population HSCT étudiée Ce risque peut être quelque peu sous-estimé en raison de la nature lentement progressive de la rétinite à CMV, qui peut débuter à la périphérie de la rétine et symptômes visuels Le dépistage ophtalmologique de cette complication ne fait pas partie de la pratique courante chez les patients qui subissent une TCSH. De plus, des cas supplémentaires ont probablement été manqués chez des patients décédés et chez des patients présentant une rétinite atypique. Aujourd’hui, dans ce cas, on pourrait bénéficier de procédures de diagnostic plus récentes. comme l’étude par analyse PCR de l’humeur aqueuse ou d’un échantillon du corps vitré Cependant, comme les patients présentaient des symptômes cliniques et que la présentation ophtalmologique de la rétinite à CMV était caractéristique, nous estimons que nos chiffres sont raisonnablement précis. pour une maladie cliniquement pertinenteNous avons trouvé que la rétinite à CMV après HSCT répond bien au traitement systémique anti-CMV avec le ganciclovir, le foscarnet ou le cidofovir, comme documenté par la quiescence observée chez tous les patients traités et pour lesquels nous avions un dossier clinique complet. de traitement a varié de quelques semaines, et aucune rechute se produitIntéressant, la lymphopénie semble être un facteur important dans la pathogenèse de la rétinite à CMV Nous avons constaté que la prise de greffe de lymphocytes était retardée chez les patients atteints de rétinite à CMV Ceci est cohérent avec des rapports antérieurs qui ont montré que la lymphopénie est un facteur de risque important de CMV Cependant, chez la plupart des patients de cette série, la rétinite s’est développée longtemps après la guérison de la lymphopénie, qui était présente pendant de longues périodes au premier jour. De plus, chez les patients atteints de CMV, la récidive n’a pas eu lieu. Chez les receveurs allogéniques de TCSH, la récupération des principaux lymphocytes T cytotoxiques CD CMV spécifiques du complexe d’histocompatibilité représente les effecteurs de l’activité anti-CMV , et confère une protection contre la pneumonie à CMV. Il est concevable que le répertoire des lymphocytes T CD cytotoxiques CD spécifiques et des clones de cellules auxiliaires CD T reconst La migration difficile des clones spécifiques du CMV CD à travers l’endothélium vasculaire du compartiment interne de la CMV est limitée. Le tissu rétinien est un site d’infection latente à CMV qui n’est pas facilement détecté par les mécanismes de surveillance immunitaire. l’œil a également été rapporté comme un possible mécanisme d’échappement immunologique qui pourrait empêcher les cellules immunitaires effectrices d’atteindre l’œil. Alternativement, l’apparition d’une rétinite après récupération de lymphopénie pourrait également être liée à la récupération des clones CD et CD spécifiques CMV En conclusion, nous signalons que la rétinite à CMV est une complication rare après la greffe de CSH, elle est principalement observée chez les patients atteints de HSCT présentant une GVH chronique clinique étendue, en particulier chez les patients atteints de rétinite à CMV. les patients ayant des résultats sérologiques positifs au CMV avant la transplantation; CMR infe préexistant Les patients présentant ces caractéristiques devraient être avisés de ne pas ignorer les symptômes visuels, tels que la vision floue et les corps flottants. Les patients présentant ces symptômes devraient être immédiatement un ophtalmologiste Cette localisation oculaire particulière de la maladie CMV est une complication tardive après HSCT; Enfin, un taux de survie plus long après la GCSH, ainsi qu’un traitement plus agressif de la GVH, associé à l’émergence de souches de CMV résistantes au ganciclovir, pourraient conduire à une fréquence plus élevée de rétinite à CMV chez les receveurs de HSCT à l’avenir

Remerciements

Nous remercions Beverly Torok-Storb, pour avoir effectué les tests de type gB; Chris Davis et Chris Dorling, pour les services de données; Ted Gooley, pour des conseils en analyse statistique; et les médecins primaires, pour leur coopération