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Rapport du Forum: Questions relatives à la conception des essais de médicaments pour le traitement de l’aspergillose invasive

Un essai récent de médicaments contre l’aspergillose invasive a été utilisé comme base pour discuter des caractéristiques critiques dans la conception d’essais antifongiques. L’étude en cours a permis d’arrêter l’un ou l’autre médicament sans classer le patient comme ayant un échec thérapeutique. L’utilisation de la catégorie «probable» en plus de l’aspergillose «prouvée» a permis l’inclusion de patients pour lesquels le diagnostic était moins sûr mais qui étaient Des opinions divergentes subsistent sur certains des critères de diagnostic de l’aspergillose «probable» Un comité d’examen des données en aveugle a été utile pour évaluer l’efficacité de cet essai sans insu, mais a eu une valeur limitée pour l’évaluation de la toxicité. compréhension de ces caractéristiques de la conception des essais de médicaments antifongiques est impor l’application des résultats à la pratique clinique

Les publications antérieures sur l’efficacité des médicaments dans l’aspergillose invasive ont été des descriptions cliniques ou, dans un essai clinique prospectif, une comparaison des doses du même médicament Les définitions de l’aspergillose invasive dans les études de médicaments antérieures ont été variées et souvent imprécises. de voriconazole contre l’amphotéricine B pour le traitement de l’aspergillose invasive a utilisé des descriptions détaillées des cas et présenté une occasion de discuter des critères d’entrée, des points finaux, de la sélection des comparateurs, de l’utilisation des comités d’examen des données, pharmacocinétique de population

Études qui permettent un changement par rapport au médicament randomisé

L’étude sur le voriconazole a permis de remplacer le médicament randomisé par un autre médicament antifongique autorisé, sans exiger que le patient soit classé comme ayant eu un échec thérapeutique du médicament randomisé. Cette stratégie est semblable au «succès avec modification» utilisé précédemment dans les études du L’Institut national du cancer de la thérapie antibactérienne empirique chez les patients neutropéniques La Société Hôte Immunocompromised a rejeté la conception succès-modification après une réunion de consensus Viscoli a distingué entre les essais cliniques “pragmatiques” et ceux qui étaient “explicatifs” Selon la définition de Viscoli, les essais pragmatiques tels que l’essai voriconazole ou les essais de succès avec modification sont appropriés pour évaluer une stratégie de gestion et peuvent s’appliquer à la pratique clinique, mais ne peuvent pas donner une estimation quantitative de l’efficacité d’un nouveau médicament par rapport à un médicament ancien. mortalité et des définitions détaillées de m thérapeutique admissible Les odifications sont des composantes essentielles des essais cliniques pragmatiques. Le formulaire de rapport de cas doit fournir une explication complète des raisons de tout changement de traitement. Comme discuté ci-dessous, un DRC en aveugle peut valider si les modifications thérapeutiques étaient permises dans le protocole.

Sélection de médicaments comparateurs

Les chercheurs et les promoteurs de l’essai du voriconazole dans le traitement de l’aspergillose invasive ont choisi le désoxycholate d’amphotéricine B comme médicament de comparaison initial parce qu’il était le seul médicament autorisé pour le traitement initial de l’aspergillose invasive aux États-Unis. La toxicité du désoxycholate d’amphotéricine B Bien que le désoxycholate d’amphotéricine B ait été accepté pendant de nombreuses années comme norme pour le traitement primaire de l’aspergillose invasive, l’avènement de nouvelles formulations à base de lipides de l’amphotéricine B et des échinocandines est devenu un autre médicament antifongique homologué pour les patients du groupe comparateur. La réponse à la question est de savoir si l’utilisation de l’amphotéricine B désoxycholate comme comparateur dans tous les nouveaux essais antifongiques. La réponse dépend de la possibilité d’accepter une formulation différente d’un médicament approuvé, comme une formulation lipidique d’amphotéricine B il n’est pas approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis comme L’acceptation d’une formulation non homologuée comme comparateur équivaudrait à approuver la formulation sans essai clinique, créant un précédent inacceptable Lors de la réunion du Comité consultatif de la FDA sur la Caspofungine, la FDA a indiqué qu’elle était disposée à envisager d’autres comparateurs au protocole. phase de conception, aussi longtemps que les investigateurs et les sponsors ont fourni des données supplémentaires sur l’efficacité des comparateurs non autorisés pour cette indication. La FDA a également déclaré qu’elle considérerait les résultats d’un essai clinique visant à démontrer la supériorité et non l’équivalence d’un nouveau médicament. Médicament ou formulation sans licence Ceci est basé sur le fait qu’un essai de supériorité qui montre qu’un médicament particulier est en effet supérieur à un autre prouve que le médicament testé doit être meilleur que le placebo. Cependant, ceci est un obstacle important pour un nouveau médicament. les promoteurs choisissent rarement cette option Il n’y a pas d’exigence de la FDA qu’un nouveau médicament être supérieur aux médicaments déjà autorisés en termes d’efficacité ou de toxicité, bien qu’il existe des raisons marketing et cliniques de vouloir un tel avantage

Essais de non-infériorité

L’étude sur l’aspergillose voriconazole était un essai de non-infériorité, comme la plupart des essais de nouveaux médicaments antifongiques, avec une marge de non-infériorité de%, ce qui signifie que le groupe traité par le voriconazole était moins bon que le groupe amphotéricine B désoxycholate. Dans un essai de supériorité, l’étude est conçue pour déterminer si un médicament particulier est supérieur à un autre chlamydia. L’incapacité d’établir la supériorité d’un médicament sur l’autre ne permet pas d’établir clairement que ils sont équivalents, car la taille de l’échantillon peut être trop faible pour établir la non-infériorité. Un médicament équivalent potentiellement utile pourrait être écarté à la suite d’un essai de supériorité raté. Dans un essai de non infériorité, un médicament est présumé inférieur à un autre. l’étude est conçue pour établir si les médicaments sont également efficaces Le critère typique de non-infériorité entre Si l’intervalle de confiance se situe dans des limites prédéfinies, les médicaments sont considérés comme comparables quant à leur efficacité Sans une connaissance préalable de l’efficacité du médicament plus ancien, on ne peut conclure d’une non-infériorité Bien qu’un essai de non-infériorité ne soit pas conçu pour tester la supériorité, cette conclusion peut être déduite si la limite inférieure de l’intervalle de confiance autour de la différence entre les taux de réponse du médicament d’essai moins le médicament de comparaison est & gt; Une fois que le médicament de comparaison plus ancien a été montré supérieur à aucun traitement, la considération suivante dans la sélection d’une marge de non-infériorité est le jugement clinique de ce qui est une perte acceptable d’efficacité par rapport aux thérapies actuelles pour cette maladie particulière. compte tenu du fait que le choix d’une marge de non-infériorité plus faible peut augmenter la taille de l’échantillon pour un essai clinique Pour les maladies graves, la sélection d’un delta relativement petit est préférable, pour assurer une perte d’efficacité aussi faible que possible. la maladie est relativement rare Dans certains cas, le nombre de patients requis pour permettre à l’essai d’avoir une puissance statistique adéquate peut être supérieur au nombre de patients atteints de la maladie en question. Cependant, la marge de non-infériorité ne peut être supérieure au bénéfice du médicament. traitement par placebo Par exemple, si le bénéfice d’un traitement médicamenteux par rapport au placebo est de%, une marge de non-infériorité de La marge de non-infériorité sélectionnée avant le début de l’essai était de% , ce qui signifie que les investigateurs ont pu conclure que le bras voriconazole n’était pas inférieur au bras amphotéricine B si le voriconazole était utilisé pour traiter l’aspergillose invasive. la limite inférieure de l’intervalle de confiance en% autour de la différence d’efficacité du voriconazole moins la différence dans le régime témoin n’était pas plus négative que -% La marge de non infériorité de% était justifiée par des données historiques indiquant l’efficacité de l’amphotéricine B dans cette population Étant donné que la limite inférieure de l’intervalle de confiance en% autour de la différence entre les médicaments voriconazole moins amphotéricine B suivie d’un autre traitement autorisé pour le critère principal était>, il était possible de conclure que le bras voriconazole était statistiquement supérieur à le bras amphotéricine B désoxycholate

Critère d’entrée

Les efforts pour parvenir à un consensus sur l’entrée dans un essai thérapeutique de mycoses profondes, y compris l’aspergillose, chez les patients immunodéprimés ont abouti à une publication A ce jour, ces critères n’ont pas été utilisés dans un essai clinique. Dans l’essai sur le voriconazole et le consensus publié, les ensembles de critères diagnostiques concordent pour inclure l’élément important de la combinaison des facteurs de risque de l’hôte avec les résultats radiologiques et biologiques.

Utilisation du signe Halo dans le diagnostic de l’aspergillose invasive

En cas de neutropénie prolongée, les chercheurs ont préconisé l’identification d’un signe de halo sur la TDM thoracique comme signe précurseur précoce d’une aspergillose pulmonaire invasive La spécificité du signe du halo est moins claire Il n’existe pas de consensus sur la définition radiologique précise du signe halo Dans l’essai randomisé sur le voriconazole de l’aspergillose invasive, les radiologues de la RDC n’ont pas pu confirmer la présence d’un signe de halo chez les patients. Le problème majeur de la confirmation d’un diagnostic semblait être l’absence de définition uniforme dans les services de radiologie hospitaliers Le manque de documentation appropriée peut également avoir été un facteur important. Il est possible que la DRC n’ait pas reçu les meilleurs tomodensitogrammes pour démontrer le halo. Parce qu’une définition uniforme a été utilisée par les radiologistes dans le Voriconazole. était un accord complet dans l’évaluation radiologique de la réponse entre le Unite Les résultats thérapeutiques des patients pour lesquels le diagnostic d’aspergillose invasive a été rejeté par les radiologistes de la RDC étaient les mêmes que ceux de ceux dont le diagnostic a été accepté par la RDC, suggérant, mais ne confirmant pas, une étiologie similaire dans les deux groupes Si cela est vrai, alors la sensibilité du signe halo peut être inférieure à la valeur déclarée de% / cas prouvés Une définition uniforme du signe halo est nécessaire et devrait inclure des critères radiologiques, une description de la population de patients à laquelle le signe s’applique, les estimations de la sensibilité et de la spécificité du signe, et une description d’autres maladies de cette même population pouvant produire un signe de halo

DRCS

Les essais de voriconazole pour traiter l’aspergillose ont inclus des DRC américains et européens composés de cliniciens et de radiologues qui ont confirmé l’éligibilité de l’étude et la réponse à Comme l’illustre l’étude sur le voriconazole, les DRC aveugles peuvent jouer un rôle important dans la réussite des essais multicentriques randomisés en identifiant le besoin de données supplémentaires sur les patients individuels, en confirmant leur admissibilité à l’étude, en validant les résultats et en leur donnant une place centrale. Les DRC aveugles veillent également à ce que les règles soient appliquées de manière uniforme dans les deux branches de l’essai. Ceci est particulièrement important dans les essais complexes qui incluent certains problèmes techniques, tels que des échecs inattendus. enquêteurs inexpérimentésLes RDC aveugles ne sont cependant pas La RDC ne peut évaluer adéquatement la toxicité des médicaments, car les valeurs de laboratoire et les commentaires narratifs qui pourraient fournir un indice de l’identité de la drogue ont été retirés Bien que la RDC puisse examiner la toxicité Une fois l’étude achevée et l’aveugle brisé, les données de toxicité non encore communiquées à l’entreprise sont difficiles à retrouver après un si long délai. Une RDC aveuglée peut inverser l’allégation d’efficacité de l’investigateur simplement parce qu’il n’y a pas suffisamment de documentation pour la soutenir. Lorsque la RDC supprime des cas de l’analyse en intention de traiter modifiée, la réduction du nombre de patients diminue la puissance de l’étude et peut limiter l’opportunité de tirer des conclusions valides. La FDA examine régulièrement les analyses de la population en intention de traiter et modification de l’intention de traiter la population pour voir si les résultats sont conformes aux études qui ont un grand nombre de p Les patients exclus de l’analyse en intention de traiter modifiée pourraient présenter des résultats dissemblables de la population en intention de traiter en raison de certains biais dans le processus d’exclusion de la RDC. Quand & gt; La comparaison des résultats des évaluations de la RDC en Europe et aux Etats-Unis sur les mêmes formulaires de rapport de cas et les études radiologiques a trouvé un accord sur le fait que le Voriconazole est utilisé pour traiter l’aspergillose. résultat comme succès ou échec, indiquant que les deux DRC appliquaient les mêmes critères

Ajout de récits aux formulaires de rapport de cas

Plus précisément, l’ajout de résumés narratifs des patients, rédigés par l’investigateur, améliorerait grandement la compréhension de la RDC de la raison pour laquelle les investigateurs ont pris certaines décisions cliniques. L’expérience des DRC de l’essai de Le voriconazole comme traitement antifongique empirique et l’essai de la caspofungine comme traitement de l’aspergillose invasive ont montré que demander à l’investigateur de préparer des résumés de patients individuels peut aider une RDC aveugle à mieux comprendre le cours du temps et la justification des décisions cliniques. Pourquoi un médicament a-t-il été arrêté par manque d’efficacité? Des cases à cocher améliorées et plus complètes sur les formulaires de rapport de cas peuvent aussi aider le RDC aveuglé à confirmer ou à infirmer qu’un arrêt prématuré du traitement par manque d’efficacité ou de toxicité était approprié. dans le formulaire de rapport de cas, inclure la nécessité de garder La RDC est aveugle quant à l’étude du médicament et la possibilité que les infirmières qui remplissent la majorité des formulaires de rapport de cas aient des difficultés à rédiger un résumé qui rende compte de toutes les grandes décisions de gestion. les gestionnaires de données et les statisticiens L’utilisation de résumés narratifs soulève également des questions sur la meilleure façon d’analyser ces données supplémentaires

Participants supplémentaires

Alice Baruch Pfizer Pharmaceutiques Group, New York, Helen Boucher Pfizer Recherche et développement à l’échelle mondiale, New London, CT, Donald Buell Fujisawa Healthcare, Northbrook, IL, John Edwards Harbour / Centre médical UCLA, Torrance, CA, Christopher Hitchcock Pfizer Global Research and Development , Sandwich, Royaume-Uni, Michael Hodges Pfizer Recherche et développement mondiaux, New London, CT, Ann Kolokathis Pfizer, New York, Hélène Panzer Pfizer Pharmaceutique Group, New York, Thomas Patterson Université du Texas Health Science Center, San Antonio, John Perfect Duke University Centre Médical, Durham, Caroline du Nord, Patricia Ribaud Hôpital Saint-Louis, Paris, École de Médecine de l’Université Wayne State de Jack Sobel, Détroit, Hôpital Tania Sorrell Westmead, Westmead, Australie |

Lignes directrices de l’Organisation mondiale de la Santé sur la prophylaxie post-exposition au VIH: recommandations pour une approche de santé publique