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Problèmes avec l’analyse du polymorphisme dans la septicémie

Il a été démontré que la variation génétique joue un grand rôle dans la prédisposition et l’issue de maladies aussi complexes que la septicémie. L’hérédité des décès dus à l’infection est beaucoup plus élevée que celle des décès dus au cancer ou aux maladies cardiaques. détectés dans le génome humain et très peu de compréhension de leur effet sur l’expression génique et la fonction protéique. L’utilisation d’haplotypes, hérités des SNP liés, comme unité de variation génétique dans les études d’association et le marquage de ces haplotypes “TagSNPs” peut aider à affiner la recherche de SNP causals Les futures études doivent être des milliers de patients et doivent être soigneusement conçues pour éviter les fausses associations résultant de différences ethniques dans les fréquences génotypiques et la prévalence de la maladie afin de trouver de vraies associations reproductibles entre génotype et phénotype Études fonctionnelles et caractérisation minutieuse des phénomènes intermédiaires L’étude de l’association entre les polymorphismes génétiques et le sepsis promet de fournir aux cliniciens de nouveaux outils pour évaluer le pronostic, intervenir de façon précoce et introspection agressive chez les personnes à haut risque, et éviter l’utilisation de thérapies ayant des effets indésirables dans le traitement des personnes à faible risque

Variabilité génétique dans la septicémie

Avec l’achèvement de ces quencing du génome humain, un nouveau projet a commencé à documenter le% du génome humain, à savoir, un million de bases qui est variable entre les individus pour plus d’informations, voir http: // wwwcnbinbinmnihgovSNP / La majorité des la variation dans le génome humain est sous la forme de SNP ou de simples changements de base dans la séquence d’ADN. D’autres formes de polymorphisme, telles que l’insertion et la délétion, sont également d’une importance fonctionnelle. Intuitivement, cette variable% du génome doit Les gènes mendéliens rares ont été caractérisés, mais nous luttons encore pour comprendre la contribution de la variation génétique à des maladies aussi complexes que le sepsisSepsis est un puissant activateur des réponses immunitaires, inflammatoires et de coagulation de l’hôte Bien que la direction générale de l’activation soit similaire entre les personnes, il existe différences interindividuelles très importantes dans les réponses immunitaires, inflammatoires et de coagulation à l’infection Ces différences interindividuelles dans la réponse ont indubitablement des implications cliniques importantes Il a été démontré que le génotype contribue substantiellement au résultat de la maladie infectieuse Des études séminales ont montré que si le parent biologique meurt d’une infection avant l’âge, alors la progéniture a un risque accru de mourir de l’infection En outre, la contribution génétique à la mort par septicémie est beaucoup plus grande que la contribution génétique héréditaire au risque de décès. Le risque de cancer et de maladie cardiovasculaire Comment pourrait-il y avoir une forte héritabilité à la mort si l’infection est souvent causée par un agent exogène? L’explication la plus probable est que la variation des gènes clés de l’immunité innée, de l’inflammation et de la coagulation les réponses des personnes et le pronostic de la sepsie. Premièrement, l’évaluation du génotype individuel pourrait améliorer l’évaluation du pronostic. Deuxièmement, l’identification précoce du risque de génotype relatif pourrait mener à une intervention précoce avec des traitements prophylactiques à haut risque. Troisièmement, les thérapies qui ont des effets indésirables pourraient être minimisées ou évitées pour les personnes à faible risque. En résumé, ces approches mènent finalement à une thérapie personnalisée selon le génotype individuel. La sépésie est une maladie complexe due à l’interaction du génotype d’Aperson avec l’environnement. influence les interactions gène-environnement Les maladies mendéliennes classiques sont étudiées avec des techniques telles que la liaison En revanche, les maladies complexes, telles que le diabète, l’hypertension et le sepsis, sont plus faciles à étudier par des études d’association de gènes. dans le sepsis sont des études d’association de gènes

Analyse Single-Snp Dans Des Etudes De L’Association Génique Du Sepsis

Un bref résumé des problèmes avec l’analyse du polymorphisme dans la septicémie est présenté dans le tableau Un principe fondamental des études d’association de gènes est la mesure de l’association d’une unité du génome humain avec un phénotype. de la variation génétique qui est mesurée chez chaque personne et qui est associée ou non à un phénotype clinique, comme la mort L’effort pour trouver les variants génétiques responsables de la susceptibilité à une infection sévère et la septicémie a été composé presque entièrement d’études d’association de gènes. Cependant, des études d’association basées sur la plausibilité fonctionnelle de SNP simples peuvent négliger de nombreux polymorphes pour évaluer l’expression correcte de gènes, comme discuté ci-dessous. Les chercheurs ont évalué des SNP uniques, habituellement dans des régions régulatrices ou codantes d’un gène ou produire une structure protéique altérée qui peut être dysfonctionnelle Bien qu’il soit logique de supposer que les polymorphismes associés à la susceptibilité altérée de la maladie se produisent dans des séquences régulatrices ou codantes, cette hypothèse semble être trop simpliste et sous-estime le potentiel inconnu pour d’autres SNP de fonction encore inconnue pour modifier les résultats. un grand nombre de SNP et en raison de la conception variable des études cliniques, les problèmes statistiques critiques doivent être optimisés pour «prouver» qu’un SNP est associé à un résultat clinique

Un autre problème lié à l’utilisation des SNP fonctionnels connus comme unité de mesure dans les études d’association de gènes est que nous ne comprenons pas encore complètement la signification fonctionnelle de la grande majorité des SNP fonctionnels connus dans la septicémie. SNP Dans les grands gènes, il y a souvent des SNP et des SNP exoniques dans les régions régulatrices connues du gène, comme le promoteur. Cependant, nous ne comprenons toujours pas complètement la structure régulatrice des gènes. On sait maintenant que les SNP dans les régions introniques peuvent être d’une importance vitale pour l’épissage correct des gènes. En outre, d’autres SNP peuvent être importants dans la régulation dimensionnelle de la transcription génique et de la structure de la chromatine sans une compréhension complète de la régulation de la transcription et de la traduction d’un gène. la plausibilité fonctionnelle des SNP uniques peut négliger de nombreux polymorphismes Un autre problème lié à l’utilisation de SNP connus comme unité de mesure génétique dans les études d’association de gènes est qu’une approche à un seul SNP mesure l’association du SNP connu et de tous les autres SNP en déséquilibre de liaison avec le SNP mesuré connu avec le phénotype clinique Une étude d’association de gène basée sur SNP simple est optimisée lorsque le SNP évalué est le SNP responsable d’un changement de phénotype ou est en déséquilibre de liaison élevé avec le SNP causal Alternativement, un SNP peut être faussement caractérisé comme un allèle de susceptibilité à la maladie quand il est, en fait, en déséquilibre de liaison avec, et donc simplement marquer, l’allèle causal vrai Notre connaissance limitée de la régulation transcriptionnelle et la structure du déséquilibre de liaison, en plus de la tous les sites polymorphes dans le génome humain, peut-être, en grande partie, responsable du manque de reproductibilité de nombreuses études d’association de gènes dans le sepsi s

Avantages et inconvénients des variantes fonctionnelles

L’utilisation de variants fonctionnels comme unité d’information génétique dans les études d’association a l’avantage de la plausibilité biologique de l’hypothèse et peut aider à la sélection efficace des hypothèses et à l’interprétation des résultats d’une étude d’association. limité par notre compréhension incomplète de la fonction génique, des voies biologiques, de la modification post-traductionnelle et de l’interaction gène-gène et par la façon dont tous ces processus sont altérés par la variation génétique

Approche basée sur l’haplotype pour les études d’associations de gènes dans la septicémie

Les haplotypes sont des ensembles de SNP qui sont en déséquilibre de liaison entre eux dans un gène ou un segment d’ADN et sont donc hérités comme une unité Une mutation pathogène survient sur un fond d’un haplotype ancestral et est en déséquilibre de liaison complet avec tous les autres allèles à d’autres sites polymorphes dans l’haplotype Ainsi, les haplotypes servent de marqueurs de tous les SNP détectés et non détectés dans l’haplotype Une comparaison des études d’association de gènes SNP- et haplotype est présentée dans le tableau Premièrement, des marqueurs SNP de densité adéquate ont été identifiés pour la plupart des gènes. En effet, le projet Hap Map vise à identifier des blocs d’haplotypes dans l’ensemble du génome humain. les haplotypes dans les études d’association ont été le développement et la vérification d’analyses robustes de déséquilibre de liaison pour déduire les haplotypes du génotype non-phasé tapez les données des individus

Table View largeDownload slideComparaison du polymorphisme mononucléotidique SNP-based and haplotype-based association de gènes studiesTable View largeTélécharger une diapositive Comparaison du polymorphisme mononucléotidique SNP-based et haplotype-based gène association studiesNotre groupe a adopté l’approche haplotype pour affiner la recherche de SNPs Nous regroupons les polymorphismes en haplotypes, qui sont ensuite testés pour l’association avec le résultat Les SNP de marqueurs d’haplotype qui sont uniques à un haplotype spécifique peuvent être sélectionnés avec un certain nombre d’algorithmes différents pour marquer les haplotypes communs capturant le plus diversité génétique [, -] Une telle approche nous permet de tester toutes les variations génétiques détectées et non détectées dans un gène d’association avec le résultat de la septicémie d’une manière plus efficace et rentable que le génotypage de chaque SNP détecté dans une région de gène candidat. l’unité de variation génétique dans les études d’association de gènes, aucune connaissance est r équation des effets fonctionnels d’un SNP sur la régulation transcriptionnelle ou la fonction protéique Si un haplotype est identifié comme étant associé à un changement de phénotype, nous pouvons travailler en arrière pour identifier le SNP causal dans un haplotypeAvantage significatif d’un haplotype, comparé à un SNP, l’association est le pouvoir statistique accru d’associer le génotype au phénotype dans les études basées sur l’haplotype De l’importance, la puissance d’un test d’association basé sur l’haplotype est moins soumise qu’un seul SNP aux effets des forces évolutives Ces forces tendent à augmenter la variabilité du déséquilibre de liaison entre un seul SNP et l’allèle de la maladie En examinant plusieurs marqueurs simultanément dans un haplotype, le lien global le déséquilibre est moins variable et existe dans des schémas plus simples La principale faiblesse d’une approche basée sur l’haplotype est le manque de Les haplotypes peuvent être déterminés expérimentalement seulement par un coût considérable ou par le génotypage d’autres membres de la famille. Comme il n’est généralement pas possible d’obtenir l’ADN des membres de la famille pour des études d’association, nous Il faut s’appuyer sur des méthodes statistiques pour déduire des haplotypes probables sur la base de données génotypiques non échelonnées pour des personnes non apparentées, voir http: // pgambtwashingtonedu “et http: // wwwinnateimmunitynetIl y a eu d’énormes progrès dans l’optimisation de cette approche indirecte pour la détermination des haplotypes Le logiciel PHASE prédit les haplotypes probables et estime l’incertitude associée à chaque appel de phase PHASE s’est avérée très précise, et ainsi, la reconstruction des haplotypes expérimentalement ou par le génotypage d’autres membres de la famille peut ne pas fournir d’informations supplémentaires. étiquetés par des SNP de tag haplotype sélectionnés par un nombre de méthodes Toutes les méthodes partagent une base commune: il existe un fort déséquilibre de liaison et une diversité d’haplotypes limitée dans les petites régions génomiques d’agène et ses segments amont et aval adjacents. Une efficacité de l’utilisation des SNP d’étiquette haplotype est que, une fois l’haplotype tag SNP sont choisis pour les haplotypes connus, il y a essentiellement peu ou pas de rendement pour augmenter le nombre de SNP tag haplotype C’est, à l’est pour l’association d’un allèle avec un phénotype clinique modifié n’augmente pas le nombre de degrés de liberté lorsque la diversité des haplotypes a été complètement reflétée par l’étiquette d’haplotype SNPsÀ ce jour, l’utilisation d’une association indirecte par utilisation d’haplotypes inférés et de SNP d’étiquette haplotypique est l’approche la plus rentable pour étudier l’association d’un gène candidat complet avec un phénotype clinique altéré. particulièrement utile lors de l’étude d’un grand nombre de gènes candidats, comme dans une voie inflammatoire connue Une limite mineure Cette approche basée sur l’haplotype dans les études d’association de gènes montre que des variants de fréquence rares peuvent ne pas être détectés, ce qui risque de donner des résultats faussement négatifs si la variante rare est fortement pénétrante.

Analyse cladistique dans des études d’association de gène dans le sepsis

Bien que la plupart des SNP ne possèdent que des allèles à comparer, plusieurs haplotypes existent pour tous les gènes étudiés. De nombreux haplotypes sont rares & lt;%, et tester plusieurs haplotypes rares pour les associer au phénotype réduit le pouvoir de trouver une association. les haplotypes peuvent être regroupés en clades sur la base de leur histoire évolutive Les clades haplotypes sont des groupes d’haplotypes apparentés à l’évolution qui ont une ascendance commune dans la région chromosomique proche de l’allèle pathogène Comme l’haplotype fondateur original Au cours des générations, le déséquilibre de liaison est rompu et, initialement, de nouveaux haplotypes plus rares sont générés La recombinaison se produit moins fréquemment sur de petites distances génétiques, et l’haplotype fondateur est maintenu proche de l’allèle de la maladie. ancêtre commun récent que des haplotypes portant des allèles différents et ainsi w être regroupés dans l’analyse phylogénétique Ainsi, le regroupement des haplotypes en clades augmente le pouvoir d’associer le génotype au phénotype clinique et la susceptibilité à la maladie MEGA est une molécule robuste, reproductible, largement acceptée. comparaisons judicieuses entre les séquences d’haplotypes générés par PHASE pour générer des arbres phylogénétiques décrivant les relations des haplotypes MEGA utilise la reconstruction phylogénétique traditionnelle D’autres logiciels sont disponibles qui prennent en compte la présence de recombinaison au sein des haplotypes, les plus petits une population que parmi les populations, et le fait que les haplotypes ancestraux seront les séquences les plus fréquentes échantillonnées dans une étude de population Ce logiciel émergent peut s’avérer plus utile pour déterminer la structure cladistique du génome humain comme marqueur d’haplotype Les SNP peuvent être utilisés pour marquer les haplotypes, donc les SNP qui est unique à un haplotype particulier clade peut être sélectionné et génotypé pour identifier les haplotypes appartenant à chaque clade haplotype Cette utilisation de SNP tag haplotype pour marquer les clades haplotype augmente encore l’efficacité et la rentabilité des études d’association de gènes L’approche cladistique Augmente la puissance statistique Si un clade particulier est associé à une susceptibilité à la septicémie ou à une mortalité accrue, par exemple, des SNP d’étiquettes haplotypiques supplémentaires peuvent être sélectionnés pour distinguer les haplotypes individuels d’un clade. Dans certaines conditions, il s’agit d’une étape supplémentaire importante. parce que grouper des haplotypes en clades peut diluer la force de l’association génotype-phénotype si tous les haplotypes d’un clade ne portent pas l’allèle de la maladie

Sous-structure de la population et association génétique fausse-positive

L’un des problèmes les plus importants à connaître dans les études d’association de gènes est le risque d’associations faussement positives dues à la sous-structure de la population, également appelée mélange de population et stratification des populations Ethnichétérogénéité au sein d’une population étudiée. et phénotype La dérive génétique aléatoire et de nouvelles mutations conduisent à des différences substantielles de fréquence allélique entre populations isolées depuis de nombreuses générations Ainsi, les relations cladistiques des haplotypes et les modèles de déséquilibre de liaison peuvent différer significativement Par exemple, un allèle fortement associé à un risque accru d’infection chez les patients japonais peut ne pas être associé à un risque accru d’infection chez les patients blancs. et, en effet, peut ne pas se produire du tout je n patients blancs Si les patients de ces ethnies ont été regroupés pour analyse dans la même cohorte, un allèle qui apparaît plus fréquemment dans un groupe ethnique peut être faussement associé au risque de maladie si ce groupe a d’autres raisons génétiques ou environnementales pour augmenter le risque de développer Par exemple, si fumer un facteur environnemental était plus fréquent dans un groupe ethnique et si le tabagisme augmentait le risque de septicémie, alors une étude d’association génétique pure pourrait trouver un risque plus élevé de SNP qui diffèrent dans la fréquence allélique entre ethnies et risque accru Cependant, il s’agirait d’une association génétique faussement positive des SNP avec la maladie, car l’association était en fait entre le tabagisme et la maladie. Actuellement, nous incluons seulement des patients blancs dans nos études de cohortes d’adultes gravement malades pour réduire le risque de faux. associations positives dues à la stratification de la population À mesure que nous augmentons la taille de l’échantillon des autres ethnies de notre cohorte, nous Les différences dans la fréquence des allèles et la structure de l’haplotype peuvent être évidentes lorsque l’on compare des populations d’Angleterre et de Gambie, par exemple, des différences plus subtiles dans la génétique. De plus, l’origine ethnique est souvent difficile à définir avec précision. Bien que ces différences d’origines ethniques puissent ne pas être évidentes, elles peuvent avoir des effets significatifs sur les résultats d’une étude d’association de gènes One Les contrôles génomiques sont des SNP modérément fréquents choisis au hasard dans le génome, qui sont des SNPs neutres supposés être non liés à l’allèle de la maladie et entre eux En d’autres termes, ce sont des SNP. qui, à notre connaissance à l’heure actuelle, n’ont aucun effet fonctionnel Ces SNPs sont En présence de la structure de la population, le degré d’association entre les allèles de la maladie et le résultat peut être gonflé par la stratification de la population. La distribution of des polymorphismes du contrôle génomique est utilisée pour: générer une statistique corrective, λ, qui est une mesure aquatitative de la quantité de diversité ethnique des patients de l’étude La statistique corrective peut être incorporée dans les tests d’association génotype-phénotype pour corriger la stratification des populations et réduire ainsi le risque de faux. Résultats positifs causés par la sous-structure de la population Il a été suggéré que peu ou pas de SNP neutres sont nécessaires pour l’analyse de contrôle génomique L’association structurée est une autre technique plus récente pour ajuster la sous-structure de la population

La taille de l’échantillon, la puissance, et les études fausses d’association de gène négatif dans le sepsis

Dans toutes les études d’association, qu’il s’agisse d’études cas-témoins, de cohortes ou d’études axées sur la famille, la taille adéquate de l’échantillon est un facteur crucial qui diminue le risque de résultats faussement négatifs taille, nous avons utilisé une étude de cohorte prospective pour minimiser les difficultés de développement d’un groupe témoin L’utilisation d’un groupe témoin inadéquat peut conduire à de fausses associations génétiques en raison des différences de fréquences alléliques entre les cas et les témoins dues à l’évolution ou aux migrations différences de sexe et d’âge Indépendamment de la conception de l’étude, de nombreuses études sont sous-alimentées pour détecter les vrais résultats faux négatifs. De plus, la petite taille des échantillons et les études sous-alimentées sont une cause majeure de manque de reproductibilité. études Dans plusieurs études d’association de gènes, plus d’une variable est examinée simultanément, souvent dans plusieurs sous-groupes, et plusieurs SNP sont testés pour Les interactions entre les gènes et les gènes et l’environnement sont étudiées. Nous aurons besoin d’une taille d’échantillon suffisante pour que les milliers de patients soient suffisamment alimentés L’utilisation de la dérivation Une autre cause du manque de reproductibilité des études d’association de gènes est le test de résultats multiples et l’exécution de plusieurs analyses de sous-groupes, ce qui augmente le taux de type Ierror Ces hypothèses générées dans les études séminales doivent être confirmées ou rejetées dans un échantillon de validation Les associations génotype-phénotype testées avec des analyses de sous-groupes dans des échantillons de dérivation peuvent aider à limiter les définitions phénotypiques de la maladie faible variabilité des résultats dépendants de l’investigateur

Utilisation De Phénotypes Intermédiaires Pour Comprendre La Plausibilité Biologique Des Etudes D’association Génique

Une limitation des études d’association d’haplotypes est que l’association d’haplotypes ou de clades haplotypiques avec le résultat n’identifie pas un SNP nuisible ou fournit un mécanisme par lequel la variation génétique modifie le phénotype Par exemple, l’association d’haplotypes de IL- fournir un mécanisme pathologique pour expliquer l’augmentation de la mortalité Même lorsqu’un SNP associé au résultat se trouve dans une région promotrice ou un exon et s’avère modifier l’expression génique ou la fonction protéique in vitro, cela ne prouve pas sa fonction in vivo. Pour ces raisons, Il est important de mesurer les phénotypes intermédiaires, tels que l’expression de l’ARN tissulaire ou les taux sériques de protéines Par exemple, si une association est trouvée entre IL-haplotypes, résultat et taux sériques d’IL-, l’association génotype-phénotype est plus logiquement plausible; ainsi, nous aurions une meilleure compréhension des conséquences fonctionnelles que les haplotypes d’IL-ont dans la septicémie

Manque de reproductibilité des études d’associations génétiques

Pourquoi a-t-il été si difficile de reproduire les résultats d’études d’associations de gènes et ce qui peut être fait pour confirmer les découvertes primaires? Le tableau résume quelques-unes des raisons du manque de reproductibilité des études d’association de gènes. Deuxièmement, il peut y avoir des différences dans la sous-structure de la population entre les études de dérivation et de validation, de sorte que l’étude de dérivation a eu un résultat faussement positif en raison de la sous-structure de la population alors que la Les contrôles génétiques et l’association structurée sont des outils efficaces pour ajuster la sous-structure de la population et réduire ainsi le manque de comparabilité des données génétiques. La troisième raison du manque de reproductibilité est que les études originales et subséquentes peuvent étudier le même gène et la même maladie, mais peuvent évaluer différents SNP, variants fonctionnels, haplotypes ou clades haplotypes. Des études de réplication valides devraient au moins évaluer précisément les mêmes polymorphismes que l’étude séminale Une autre raison de l’absence de reproductibilité est l’utilisation de tests multiples de plusieurs SNP, sous-groupes multiples et résultats multiples, tous augmentant le risque d’erreur de type I En effet, c’est une des principales raisons Dans les études d’association de gènes dans la septicémie, nous avons trouvé de nombreuses variables de résultat, telles que le développement de la septicémie définie variablement entre les études, la mort encore une fois définie variablement habituellement comme -day, unité de soins intensifs, ou mortalité hospitalière, et organdys fun Les biais de publication sont une autre raison de l’absence de validation dans la littérature et sont d’une ampleur incertaine. En outre, les études d’association SNP sont plus difficiles à répliquer que les études basées sur l’haplotype dans lesquelles les mêmes SNP d’étiquette haplotype Les études sont utilisées dans l’étude de validation, car une plus grande variation est marquée avec des haplotypes et étudiée sous un design qui augmente la puissance statistique. La mise en garde concernant la réplication des études haplotypiques est que les études doivent utiliser les mêmes marqueurs; cependant, cela suppose que les fréquences alléliques, les modèles de déséquilibre de liaison et la structure haplotypique du gène d’intérêt sont les mêmes dans les populations étudiées. Cette hypothèse peut ne pas toujours être valide et ce manque de validité diminue les chances de reproduire les résultats principaux. Une dernière raison de l’échec de reproduire des études d’association de gènes, en particulier dans le sepsis, est le problème critique de la détermination des contrôles contrôles des études incas Les caractéristiques du groupe contrôle ont une influence critique sur la capacité à déterminer les différences de fréquence allélique entre les cas et les contrôles. , les différences entre les études sur la façon dont les contrôles ont été établis peuvent modifier considérablement la capacité de reproduire les résultats d’une étude de cas-témoins précédente

Vue de la table grandDownload slide Raisons du manque de reproductibilité des études et des remèdes d’associations de gènesTable View largeDownload slideRaisons du manque de reproductibilité des études et des remèdes d’association de gènes

Conclusions

L’étude des associations de gènes est un nouvel outil potentiellement puissant pour élucider le rôle de la variation génétique dans le sepsis Compte tenu du nombre de SNP dans le génome humain et de notre compréhension limitée de leur fonction et de leur structure de déséquilibre de liaison, l’analyse SNP peut être moins informative. analyse basée sur des haplotypes et des clades haplotypes Les haplotypes servent de marqueurs de tous les SNP détectés et non détectés dans l’haplotype et, d’importance, augmentent le pouvoir d’associer le génotype au phénotype Nous n’avons pas besoin d’une compréhension complète d’un gène et l’effet des SNP exoniques sur la fonction protéique, qui limite l’utilisation des variants fonctionnels dans les études d’association de gènes De plus, l’utilisation d’haplotypes élimine la nécessité d’utiliser des mesures trop conservatrices pour corriger les multiples tests de l’association nombreux SNP avec phénotype En outre, la sélection rigoureuse des SNP d’étiquette d’haplotype qui identifient de manière unique les haplotypes est une stratégie rentable dans les études d’association de gènes, surtout si le nombre de gènes candidats à tester est important Le regroupement des haplotypes en clades augmente encore le pouvoir statistique d’associer le génotype au phénotype, car moins de groupes avec un plus grand nombre d’individus sont testés pour l’association avec le résultat Le regroupement des haplotypes en clades augmente le signal de l’association de l’allèle de la maladie avec la maladie, car les haplotypes partageant un ancêtre commun peuvent porter le même allèle de la maladie études d’association, il est impératif d’être conscient des effets potentiellement confusionnels de la petite taille de l’échantillon et de la sous-population [-,,] La taille réduite des échantillons diminue le pouvoir de détecter les résultats vrais négatifs Les cas et contrôles non différenciés ou l’hétérogénéité ethnique au sein d’une cohorte des associations faussement positives entre génotype et phénotype L’utilisation de SNP de contrôle génomique et de samp ethniquement homogène L’utilisation de phénotypes intermédiaires est importante dans les études d’association pour donner une plausibilité biologique aux associations entre génotype et maladie La mesure des phénotypes intermédiaires est particulièrement importante dans les études basées sur l’haplotype dans lesquelles le SNP causal peut ne pas être On ne peut pas déterminer les effets connus et fonctionnels sur l’expression génique ou la fonction protéiqueAvec une conception minutieuse des études et une meilleure compréhension de la fonction génique et des voies biologiques, les études d’association de gènes peuvent révolutionner la façon dont nous soignons les patients.

Remerciements

Soutien financier Ainsley M Sutherland est financé par une Fondation Michael Smith pour la recherche en santé Clinique Junior StudenthipshipPotential conflits d’intérêts AMS et JAR: pas de conflits