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Pharmacocinétique et innocuité de la moxifloxacine chez les enfants atteints de tuberculose multirésistante

Les concentrations sériques de moxifloxacine chez les enfants recevant un traitement antituberculeux multirésistant après une dose orale de mg / kg étaient faibles. L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine était associée à une exposition moindre à la moxifloxacine. La moxifloxacine était généralement bien tolérée après plusieurs mois.

Contexte La moxifloxacine est actuellement recommandée à la dose de – mg / kg pour les enfants atteints de tuberculose multirésistante aux médicaments multirésistants, mais les données pharmacocinétiques et de tolérance à long terme de la moxifloxacine chez les enfants tuberculeux manquent. Une aire sous la courbe AUC de – μg × h / Dans une étude prospective de pharmacocinétique et d’innocuité, des enfants de – ans recevant régulièrement de la moxifloxacine en mg / kg par jour dans le cadre d’un traitement multirésistant contre la tuberculose multirésistante au Cap, en Afrique du Sud, pour Les analyses ont été effectuées par chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, et les mesures pharmacocinétiques ont été calculées en utilisant une analyse non compartimentale. Résultats 23 enfants ont été inclus âge médian, années ; intervalle interquartile [IQR], – années; La concentration sérique maximale médiane Cmax, l’aire sous la courbe de – heures ASC, le temps jusqu’à Cmax Tmax et la demi-vie de la moxifloxacine étaient de IQR, – μg / mL, IQR, – μg × h / mL, IQR, – h, et IQR, -, respectivement Trois enfants, tous infectés par le VIH, présentaient une insuffisance pondérale pour l’âge ASC- a été réduite de μg × h / mL% intervalle de confiance, – à – chez les enfants infectés par le VIH Tmax était plus courte avec comprimés écrasés vs entiers P = Sauf chez l’enfant avec hépatotoxicité, tous les effets indésirables étaient légers et non persistants L’intervalle QT moyen corrigé était l’écart-type, ms, et pas de prolongation & gt; Moxifloxacine mg / kg / jour dans le traitement de la tuberculose multirésistante ont de faibles concentrations sériques par rapport aux adultes recevant mg ​​moxifloxacine par jour Des doses plus élevées de moxifloxacine peuvent être nécessaires chez les enfants La moxifloxacine a été bien tolérée chez les enfants traités pour la tuberculose multirésistante

pharmacocinétique de la moxifloxacine, toxicité pour la moxifloxacine, enfants, tuberculose multirésistante L’incidence mondiale de la tuberculose multirésistante aux antibiotiques, à savoir la résistance au moins à l’isoniazide et à la rifampicine, a dépassé les Le poids réel de la tuberculose chez les enfants est inconnu. Les nouveaux outils de diagnostic, tels que le test Xpert MTB / RIF, vont probablement augmenter le nombre de cas de tuberculose multirésistante diagnostiqués chez l’adulte et donc augmenter le nombre d’enfants identifiés nécessitant un traitement contre la tuberculose multirésistante [ ] Le traitement de la tuberculose multirésistante doit normalement comprendre – des médicaments auxquels l’isolat de l’enfant ou le cas d’origine est sensible, y compris un médicament injectable pendant des mois et une durée totale de traitement de – Les fluoroquinolones ont montré une bonne activité in vitro et in vivo contre Mycobacterium tuberculosis et constituent une partie essentielle de la tuberculose La moxifloxacine MFX a une activité bactéricide précoce proche de celle de l’isoniazide et est actuellement considérée comme la fluoroquinolone la plus puissante contre la tuberculose M. Il existe de bonnes preuves de son efficacité clinique à une dose standard mg en Le traitement antituberculeux chez les adultes La pharmacocinétique du MFX a été bien caractérisée chez les adultes atteints de tuberculose La biodisponibilité après prise orale de MFX est de>%, avec peu d’effet sur l’absorption Environ la moitié du médicament est métabolisée le foie, alors que le% est excrété inchangé dans l’urine et les selles Après la dose orale standard, les mesures pharmacocinétiques MFX chez l’adulte sont les suivantes: concentration sérique maximale Cmax – μg / mL, demi-vie d’élimination T / heures sous la courbe concentration-temps AUC de – μg × h / mL [, -,] L’administration concomitante de rifampicine diminue les concentrations sériques de MFX de jusqu’à [%] Bien qu’il n’y ait pas de randomisation prospective Les données pharmacocinétiques chez les enfants sont limitées à une seule étude de cas chez un enfant Les prématurés de la méningite de Mycoplasma hominis Malgré leur utilisation systématique chez les enfants atteints de tuberculose multirésistante, les données sur la sécurité du MFX sont limitées. Les recommandations thérapeutiques sud-africaines pour la tuberculose multirésistante ont été révisées pour recommander l’utilisation de lévofloxacine et de MFX à la fois. – mg / kg au lieu de l’ofloxacine moins puissante chez les enfants, conformément aux lignes directrices de l’Organisation mondiale de la Santé OMS Pour MFX, une dose appropriée n’est pas réalisable chez les enfants pesant & lt; kg typiquement & lt; ans, en raison de l’absence d’une formulation pédiatrique Seul le comprimé -mg formulé pour les adultes est disponible. Par conséquent, les enfants pesant ≥ kg reçoivent régulièrement MFX et les enfants pesant & lt; kg de lévofloxacine disponible dans un comprimé -mg, pour le traitement de la tuberculose pharmacorésistante dans la plupart des contextes. Nous caractérisons la pharmacocinétique et l’innocuité du MFX administré en association avec un schéma de fond optimisé individualisé pour le traitement de la tuberculose multirésistante chez les enfants. ans et décrivent l’effet des principales covariables cliniques

Méthodes

Conception et établissement d’une étude

Il s’agissait d’une étude prospective d’échantillonnage pharmacocinétique intensif chez des enfants atteints de tuberculose multirésistante au Cap, en Afrique du Sud

Population étudiée

De mai à mars, les enfants infectés et non infectés par le VIH et infectés par le VIH et âgés de 10 à 20 ans étaient éligibles à un traitement pharmacocinétique. Pour les enfants infectés par le VIH, les enfants devaient également être traités traitement antirétroviral cART pendant ≥ semaines Les critères d’exclusion étaient l’hémoglobine et l’hémoglobine documentées en laboratoire. g / dL ou manque de consentement éclairé / assentiment L’échantillonnage pharmacocinétique chez les enfants atteints d’une maladie aiguë sévère a été différé jusqu’à ce que les patients soient cliniquement stables

Diagnostic de la tuberculose

Le diagnostic a été établi selon les définitions de cas de recherche clinique consensuelles pour la tuberculose pédiatrique. Une confirmation bactériologique a été tentée en utilisant des expectorations et d’autres échantillons et des tubes indicateurs de croissance mycobactérienne à base de bouillon de Middlebrook H; Becton Dickinson, Sparks, milieu de culture du Maryland; un test commercial de sonde de ligne moléculaire a été utilisé pour détecter la résistance à l’isoniazide et à la rifampicine GenoType MTBDRplus; Hain Lifescience, Nehren, Allemagne En l’absence de confirmation bactériologique, les enfants ont été traités empiriquement selon les résultats du test de sensibilité aux médicaments des isolements de cas probables. Les enfants ont reçu des schémas thérapeutiques individualisés, selon les recommandations de l’OMS et selon leurs résultats. celle de leur cas d’origine, lorsqu’elle est connue Comprimés approuvés de comprimés de chlorhydrate de moxifloxacine MFX -mg; Tous les enfants infectés par le VIH ont reçu le triméthoprime-sulfaméthoxazole et le cART composé d’inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, la lamivudine, la stavudine ou l’abacavir, ainsi que l’éfavirenz d’enfants ou le lopinavir / ritonavir d’enfants.

Investigation pharmacocinétique

Les enfants recevant MFX – mg / kg une fois par jour selon les directives OMS et sud-africaines de traitement de la tuberculose MDR ont subi un prélèvement pharmacocinétique – semaines après le début du traitement antituberculeux, lorsque le MFX devrait être à l’état d’équilibre le jour de l’échantillonnage, mg / kg Les doses ont été calculées pour chaque enfant. Les comprimés ont été coupés et pesés en conséquence, et administrés entiers ou broyés et en suspension dans l’eau, selon la tolérance du patient. Tous les médicaments antituberculeux ont été administrés avec une petite quantité d’eau après un minimum de des heures de jeûne; un petit-déjeuner standard était offert une heure plus tard. Les enfants infectés par le VIH recevaient le petit-déjeuner avec petit-déjeuner. Des échantillons sanguins étaient prélevés avant, et, et, ou des heures après l’administration, dans des tubes vacutainers contenant de l’acide éthylène diamine tétracétique. et congelé en quelques minutes à – ° Les concentrations de CMFX ont été déterminées à l’aide d’un test LC-MS / MS de spectrométrie de masse en tandem par chromatographie liquide validée, à la Division of Clinical Pharmacology de l’Université de Cape Town. Les échantillons de plasma ont été extraits et une séparation chromatographique a été réalisée sur une colonne analytique Gemini-NX μm C, mm × mm. Un spectromètre de masse AB Sciex API a été utilisé à résolution unitaire dans le mode de surveillance multi-réactions, surveillant la transition moléculaire moléculaire protonée. ions à un rapport masse / charge m / z aux ions produits à m / z pour MFX, et surveillance La transition des ions moléculaires protonés à m / z vers les ions produits à m / z pour l’étalon interne marqué par un isotope stable, MFX-d. La courbe d’étalonnage ajustait une régression linéaire pondérée par / concentration sur la gamme – μg / mLMFX pharmacocinétique les mesures ont été calculées en utilisant l’analyse non compartimentale NCA logiciel Stata SE StataCorp, College Station, Texas a été utilisé pour NCA et d’autres analyses Cmax et temps jusqu’à Cmax Tmax ont été prises directement à partir des données de concentration-temps L’aire sous la courbe de – heures AUC- a été calculée en utilisant la règle trapézoïdale linéaire T / a été notée ln / Kel, où la constante de vitesse d’élimination Kel est la pente négative de la régression log-linéaire de ≥ points de données finales Kel et T / n’ont pas été évaluées chez les patients avec & lt; points de concentration pendant la phase d’élimination L’aire sous la courbe à partir de – heures AUC- a été calculée en utilisant une extrapolation exponentielle à partir du point de concentration finale du patient à l’une ou l’autre des heures.

Analyses statistiques

Les caractéristiques démographiques et cliniques ont été résumées à l’aide de statistiques descriptives Les mesures pharmacocinétiques de MFX ont été rapportées comme médianes et les intervalles interquartiles IQRs Les AUC-, Cmax et Tmax ont été comparés par statut VIH, statut nutritionnel poids-âge z score [WAZ] ≤ – vs WAZ & gt; Utilisation d’un graphique de croissance britannique et d’une méthode d’administration écrasée par rapport à des comprimés entiers à l’aide du test de Wilcoxon. Un modèle de régression linéaire multivariable a été généré pour déterminer les covariables associées aux ASC. Les variables cliniquement pertinentes étaient: VIH, état nutritionnel et âge coup de chaleur. le modèle Les indices pharmacodynamiques estimés AUC- / MIC [concentration minimale inhibitrice] et Cmax / MIC ont été calculés en utilisant une concentration antimicrobienne MFX approximative qui inhibe la croissance de% des souches MIC de μg / mL d’après les études publiées

Évaluation de la toxicité

Tous les enfants ont eu une évaluation de sécurité clinique mensuelle pendant les premiers mois de traitement, puis tous les mois jusqu’à la fin du traitement. L’analyse de laboratoire a été faite tous les mois et incluait le nombre de cellules sanguines chez les enfants. sur l’éthionamide ou l’acide para-aminosalicylique La toxicité et les effets indésirables des médicaments ont été déterminés en utilisant des sources de données combinées, notamment un examen clinique et un examen clinique de routine, des analyses de laboratoire et des rapports des parents et des enfants. des effets indésirables Les effets indésirables ont été considérés comme liés au MFX s’ils étaient probablement, probablement ou définitivement liés au médicament, et probablement dus au MFX ou s’ils ne pouvaient pas être attribués à un autre médicament spécifique. Événements indésirables rapportés lors du suivi consécutif les visites sans interventions des périodes asymptomatiques ont été considérées comme un péché Événement indésirable a été calculé à partir de l’évaluation initiale jusqu’à la fin du traitement ou à la dernière visite d’étude disponible si l’enfant s’est retiré de l’étude ou était toujours sous traitement au moment de l’analyse.Un électrocardiogramme ECG a été effectué le jour de l’échantillonnage pharmacocinétique au bout de quelques heures après l’administration du médicament, les électrocardiogrammes ont été évalués selon une approche standard par un seul cardiologue pédiatrique, l’intervalle QT QTc corrigé calculé selon la méthode décrite par Fridericia ; un QTc & gt; L’étude a été approuvée par les Comités d’éthique de la recherche en santé, numéro de référence de l’Université de Stellenbosch N // A et numéro de référence de l’Université du Cap, Afrique du Sud. /

RÉSULTATS

absorbé; T /, demi-vie; Tmax, temps jusqu’à Cmax; Vd, volume of distributionFigure View largeTélécharger la lameLes concentrations sériques individuelles chez les enfants – ans après une moxifloxacine orale MFX dose de mg / kg / jourFigure View largeTélécharger la lameLes concentrations sériques individuelles chez les enfants – ans après une moxifloxacine orale MFX dose de mg / kg / La table montre les mesures pharmacocinétiques stratifiées selon le statut VIH, l’état nutritionnel et la méthode d’administration. Les courbes concentration-temps sériques après une dose MFX orale de mg / kg stratifiée par statut VIH sont présentées dans Figure Infection VIH et UWA ont été associées à Cmax et Tmax ne différaient pas selon l’état nutritionnel La Cmax était moins importante chez les enfants infectés par le VIH. P = L’écrasement des comprimés était associé à une absorption plus rapide du MFX, tandis que la Cmax ou l’ASC ne différaient pas selon la méthode d’administration. race a eu une influence sur les données de mesures pharmacocinétiques MFX non représentés dans un modèle de régression linéaire simple, AUC- a été réduit de μg × h / mL% intervalle de confiance [IC], – à – μg × h / mL chez les enfants infectés par le VIH, et pour chaque diminution de WAZ, l’ASC a été réduite de μg × h / mL. modèle de régression multivariable, AUC- a été réduit de μg × h / mL% IC, – à – μg × h / mL chez les patients infectés par le VIH comparé aux patients non infectés, en fonction de l’âge et de l’état nutritionnel Tableau Pharmacokinetic Mesures par statut VIH, statut nutritionnel , et Méthode d’administration de la moxifloxacine chez les enfants n = Cmax caractéristique, μg / mL Tmax, h AUC-, μg × h / mL Non PIR médian Valeur Non Plage médiane P Valeur Non Médiane IQR P Valeur VIH – VIH – – – – VIH non infecté – – – WAZ ≥ – – – – & lt; – UWA – – – Administration Entier – – – Concassé – – – Caractéristique Cmax, μg / mL Tmax, h AUC-, μg × h / mL Non Valeur de PIR médiane Non Plage médiane P Valeur Non Médiane IQR P Valeur VIH-statut VIH infecté par le VIH – – – VIH non infecté – – – WAZ ≥ – – – – & lt; – UWA – – – Administration Entier – – – Crushed – – – Abréviations: AUC-, aire sous la courbe de – heures; Cmax, concentration sérique maximale; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IQR, intervalle interquartile; Tmax, temps jusqu’à Cmax; UWA, insuffisance pondérale pour l’âge; WAZ, score z de poids par âgeFigure View largeTexte du virus de l’immunodéficience humaine VIH sur les concentrations sériques de moxifloxacine MFX chez les enfants âgés de – ans après une dose orale de mg / kg / jourFigure de largeDownload de virus de l’immunodéficience humaine VIH sur les concentrations sériques de moxifloxacine MFX chez les enfants âgés de – ans après une dose orale de mg / kg / jourLes enfants ont été suivis pendant une médiane de jours IQR, – jours Le tableau montre tous les effets indésirables notés ainsi que les effets indésirables potentiellement liés au MFX Les principaux effets indésirables potentiellement liés au MFX ont été nausées gastro-intestinales et vomissements; n =, mal de tête n =, alanine aminotransférase élevée ALT n =, et arthralgie n = Tableau Effets indésirables chez les enfants recevant un traitement pour la tuberculose multirésistante, y compris la moxifloxacine Evénement indésirable Tous les effets indésirables Tous les grades,,, effets indésirables Toute catégorie possiblement, Probablement, Certainement lié à la moxifloxacine Nombre de patients avec événement Grade Note Niveau Note Nombre total d’événements Événement Événement / PA Aucun des patients ayant Événement Note Niveau Note Note Nombre total d’événements Événement Taux / Arthralgie PA Arthrite … … Douleur autre qu’une lésion traumatique Maux de tête Altération neurosensorielle … Insomnie … … Fatigue / malaise Nausée Vomissements Anorexie … Réaction cutanée Prurit Réaction allergique systémique aiguë … … ALT élevé Bilirubine Evénement indésirable Tous les effets indésirables Aucun effet connu, probablement, aucun effet associé à la moxifloxacine Nombre de patients ayant une note d’événement Note Note Note Nombre total d’événements Événement Événement / PY Non de patients avec événement Grade Grade Grade Grade Total Nombre d’événements Événement Événement / Arthralgie P Arthrite … … Douleur autre que blessure traumatique Maux de tête Altération neurosensorielle … Insomnie … … Fatigue / malaise Nausée Vomissements Anorexie … Réaction cutanée Prurit aiguë réaction allergique systémique … … ALAT élevées Bilirubine classement des effets indésirables selon la Division des critères SIDA patients suivis pendant une durée médiane de jours interquartile, – jours; nombre total d’années-personnes = abréviations: ALT, alanine aminotransférase; PY, années-personnesDans les enfants, les données ECG étaient disponibles L’intervalle QTc moyen était l’écart-type de ms, ms Aucun n’avait d’intervalle QTc & gt; Mme

DISCUSSION

L’effet de ces pratiques sur la biodisponibilité n’a été évalué pour aucune des fluoroquinolones. Nos données indiquent que l’absorption se produit plus rapidement si les comprimés MFX sont écrasés Tmax médian, heure vs heures sans influence sur l’AUC; Lorsqu’ils sont broyés, les comprimés MFX sont amers et rarement tolérés par les enfants. Des formulations adaptées aux enfants de fluoroquinolones sont nécessaires de toute urgence. Les fluoroquinolones ont une activité bactéricide dépendante de la concentration, le rapport ASC / CMI étant le plus étroitement associé. avec une efficacité in vivo contre M tuberculosis chez la souris Les cibles proposées pour les fluoroquinolones contre M tuberculosis sont le rapport AUC / MIC de & gt; ou Cmax / MIC de – ; Cependant, leur pertinence clinique reste incertaine, en particulier chez les enfants atteints de tuberculose paucibacillaire. Dans notre étude, la CMI MFX des isolats des enfants n’a pu être déterminée et la CMI MFX de μg / mL a été tirée des données publiées du même cadre d’étude. Les enfants n’ont pas réussi à atteindre les cibles pharmacodynamiques proposées, avec une ASC / CMI médiane de l’IQR, – n = et une Cmax / CMI médiane de l’IQR, – n = In vitro, le développement de résistance à la tuberculose dépend de la concentration de fluoroquinolone; Cependant, les données cliniques limitées suggèrent que les enfants traités avec les doses actuellement recommandées de MFX ont de meilleurs résultats que les adultes atteints de tuberculose MDR [,,] Néanmoins, avec un nombre croissant de tuberculose pédiatrique MDR, en particulier Dans le contexte du VIH, le traitement antituberculeux doit être optimisé pour améliorer encore les résultats, raccourcir la durée du traitement et prévenir Étant donné que les fluoroquinolones sont l’épine dorsale du traitement antituberculeux MDR et qu’elles resteront fondamentalement importantes dans les schémas novateurs plus courts et injectables, leur utilisation optimale chez les enfants atteints de tuberculose multirésistante est d’une importance cruciale. En général, MFX avec une administration prolongée a été bien toléré. l’intolérance, les maux de tête et une légère élévation du taux d’ALT ont été les effets indésirables les plus fréquents. Notre approche conservatrice peut refléter une surestimation des effets indésirables du MFX chez ces enfants recevant des multirésidus; les effets indésirables qui peuvent avoir été associés à d’autres médicaments du traitement antituberculeux, mais qui ne peuvent leur être imputés de manière convaincante, ont été considérés comme possiblement liés au MFX sauf chez les enfants présentant une élévation de l’ALAT, tous les effets indésirables étaient légers et n’exigeaient pas l’arrêt du traitement. les fluoroquinolones chez les enfants ont été limitées en raison de leur potentiel à induire une arthropathie chez les animaux juvéniles ; cependant, aucune documentation sans équivoque d’arthropathie similaire induite par les fluoroquinolones chez les enfants n’a été observée Cinq enfants de notre étude ont signalé une arthralgie légère; Aucune arthrite / arthrite nécessitant l’arrêt des fluoroquinolones chez les enfants atteints de tuberculose multirésistante recevant un traitement par MFX , notre rapport ajoute à un nombre croissant de preuves l’utilisation à terme des doses de fluoroquinolones actuellement recommandées est sans danger [,,] Cela pourrait en partie être dû à la faible exposition aux médicaments chez les enfants; l’innocuité pour des doses plus élevées équivalentes à celles des adultes doit être évaluée. Les fluoroquinolones prolongent l’intervalle QT, le MFX ayant l’effet le plus important . Il est rassurant de constater que nous n’avons observé aucun allongement de l’intervalle QTc; Cependant, nous n’avons évalué qu’un petit nombre de participants et nous n’avions pas d’évaluation de QTc de référence pour la comparaison avec la préfluoroquinolone. Une évaluation plus approfondie chez les enfants est justifiée étant donné qu’à l’avenir, MFX peut être associé à de nouveaux médicaments antituberculeux connus pour causer un allongement du QT. Notre étude est limitée par le nombre modeste d’enfants et la difficulté de séparer les effets des covariables importantes telles que le statut VIH, l’état nutritionnel ou la méthode d’administration des médicaments, ainsi que l’influence des antituberculeux et des médicaments antirétroviraux concomitants. Des études ultérieures avec des cohortes d’études plus importantes utilisant des techniques de modélisation pharmacocinétique de population pourraient surmonter ces limites. En conclusion, nous démontrons de faibles concentrations sériques de MFX chez les enfants – ans atteints de tuberculose multirésistante. Suivant une dose orale de MFX mg / kg de poids corporel MFX a été bien tolérée avec une administration à long terme. Pour évaluer les concentrations sériques chez l’adulte à des doses standard, une dose plus élevée de MFX peut être nécessaire chez les enfants. les formulations adaptées aux enfants devraient être considérées

Remarques

Remerciements Nous remercions l’équipe de recherche clinique du Centre de tuberculose Desmond Tutu de l’Université de Stellenbosch; l’équipe pédiatrique clinique du Brooklyn Hospital for Chest Diseases; l’équipe de laboratoire de la Division de pharmacologie clinique, Université du Cap; et le Professeur PL van der Merwe de la Faculté de Médecine et des Sciences de la Santé, Stellenbosch University, pour leur dévouement dans la mise en œuvre de l’étude. Nous remercions également les enfants et leurs parents / tuteurs légaux pour leur participation à cette étude. ami, Dr Klaus Magdorf, in memoriam Soutien financier Ce travail a été soutenu par le National Institutes of Health R – à ACH; l’Association allemande de lutte contre la lèpre et la tuberculose à la S T; Tous les auteurs: Aucun rapport n’a été soumis. Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les rédacteurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués.