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Le plafond de solubilité: une justification de la thérapie par perfusion continue d’amphotéricine B

Sunday, July 1st, 2018 | Vincent | Actualités de santé

Sir-Nous avons lu avec intérêt la récente étude ouverte d’Imhof et coll. Rapportant la tolérabilité de l’amphotéricine B AmB désoxycholate AmB-d administrée par perfusion continue. Comme dans les rapports précédents , l’AMB-d perfusé en continu était Une perfusion de AmB-d à la même dose quotidienne a entraîné une diminution du taux de néphrotoxicité et moins de réactions liées à la perfusion. Malgré ces résultats prometteurs, la pratique de l’administration d’AmB-d par perfusion continue n’a pas été largement adoptée. par les cliniciens pour des raisons: les données comparatives soutenant l’efficacité de l’AmB-d administrée en continu sont encore limitées; le dévouement de l’accès veineux uniquement à l’administration d’AmB-d est souvent irréalisable, en particulier chez les patients gravement malades; et les caractéristiques pharmacodynamiques dépendantes de la concentration d’AmB suggèrent que des doses quotidiennes plus faibles administrées moins fréquemment seraient plus actives que la même dose quotidienne d’AmB-d administrée par perfusion continue Comme indiqué dans l’éditorial d’accompagnement par Hiemenz , les essais cliniques comparatifs impliquant des humains ont fourni peu de preuves claires d’une forte courbe dose-réponse pour AmB, malgré les descriptions antérieures de la pharmacodynamique dépendant de la concentration in vitro et in vivo [,,] Les propriétés biopharmaceutiques inhabituelles d’AmB peuvent expliquer Contrairement à la plupart des médicaments pour lesquels le pourcentage de médicament lié diminue avec la saturation des sites de liaison aux protéines, la liaison de la protéine AmB au plasma augmente avec l’augmentation des concentrations de ~% Lié à μg / mL à & gt;% lié à μg / mL Ce patron unique de liaison protéique est probablement un résultat des propriétés amphotères du médicament, c’est-à-dire une solubilité médiocre à pH neutre Par conséquent, des doses plus élevées d’AmB-d n’augmenteront probablement pas la fraction d’AmB microbiologiquement active dans le plasma ou les tissus une fois ce seuil de solubilité atteint. de l’AmB chez l’homme A l’aide de l’ultrafiltration et de la dialyse à l’équilibre, Bekersky et al ont estimé que la solubilité libre maximale de l’AmB non liée dans le plasma humain était de & lt; μg / mL Lorsque AmB-d était ajouté à des concentrations plus élevées, les concentrations non liées d’AmB n’augmentaient pas substantiellement. Dans les tissus, une liaison similaire des protéines ou des lipides semble se produire. Colette et al ont examiné les concentrations tissulaires, bioactives et fongicides tissulaires. / titres fongistatiques d’échantillons d’organes prélevés sur des patients cancéreux ayant reçu un traitement par AMB-d Bien que des concentrations élevées d’AmB aient été mesurées par chromatographie liquide haute performance HPLC dans le foie, la rate et la concentration moyenne pulmonaire,, et μg / mL, respectivement, les concentrations d’AmB mesurées par dosage biologique étaient, en moyenne, <% de concentrations simultanées mesurées par HPLC D'intérêt, la fraction relative la plus élevée d'AmB bioactif a été trouvée dans le rein% Aucun des homogénats d'organe n'a démontré une activité fongicide contre Candida albicans ou Aspergillus fumigatus Dans une étude similaire, Christiansen et al ont documenté des concentrations élevées d'AmB dans le foie, la rate et les poumons de patients cer ayant reçu des isolats Viable Candida et Aspergillus de thérapie AmB-d MIC, & lt; μg / mL peut être récupéré, malgré des concentrations tissulaires de - μg d'AmB par gramme de tissu Si seulement une faible proportion saturable d'AmB est biodisponible dans les tissus, une augmentation de la dose avec des formulations conventionnelles ou lipidiques d'AmB semblerait Cependant, des dosages plus élevés pourraient être bénéfiques dans les sites anatomiques où la pénétration / saturation d'AmB est limitée, par exemple le cerveau, le cœur et l'humeur vitrée. distribution et élimination des médicaments chez l'homme Les altérations dose-dépendantes de la liaison protéique et de la distribution de l'AmB peuvent expliquer pourquoi la néphrotoxicité a été moins fréquemment observée chez les patients recevant AmB-d par perfusion continue Sur la base de l'analyse de Bekersky et al. données pharmacocinétiques disponibles , les perfusions -h peuvent produire une fraction plus importante d'AmB lié aux protéines par dose quotidienne qu'une perfusion continue. igure Cela pourrait entraîner une distribution plus rapide et plus étendue d'AmB vers des sites de tissus profonds, tels que les reins, entraînant des taux plus élevés de néphrotoxicité cliniquement observée

Figure Vue largeTélécharger la diapositive de la fraction non liée et ombrée liée aux protéines des concentrations d’amphotéricine B AmB dans le plasma après une perfusion -h A ou perfusion continue B Les flèches représentent l’équilibre de liaison et / ou de distribution RES, cellules du système endothélial réticulaireFigure Voir grandTélécharger le modèleModèle fraction liée aux protéines ambrée et libre non liée des concentrations d’amphotéricine B AmB dans le plasma après une perfusion -h A ou une perfusion continue B Les flèches représentent l’équilibre de liaison et / ou de distribution RES, cellules du système endothélial réticulaireEffectuer des études comparatives pharmacocinétiques et tissulaires rapides Par rapport à l’AmB perfusé continuellement, il serait nécessaire d’expliquer les différences de toxicité observées entre les stratégies de dosage À mesure que des alternatives moins toxiques et efficaces à la thérapie à base d’AmB sont introduites, la probabilité d’un tel essai pharmacocinétique est diminuée. de ces nouveaux agents wi ll s’avérera moins énigmatique que ceux d’AmB-d