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Dynamique du calcium et de l’IP3 dans les myocytes cardiaques: perspectives et approches expérimentales et computationnelles

Sunday, June 24th, 2018 | Vincent | Ultrason

Le calcium est une molécule de signalisation pivotante dont la concentration intracellulaire ([Ca2 +] i) est régulée avec précision dans différents domaines subcellulaires. La modulation de [Ca2 +] est un facteur crucial pour une variété de fonctions physiologiques des cellules vivantes. Dans les myocytes cardiaques, y compris les cellules ventriculaires et atriales, la libération de Ca2 + par les canaux situés dans la membrane du réticulum sarcoplasmique (SR) et les récepteurs de la ryanodine (RyR) est un événement clé reliant la dépolarisation membranaire et l’activité mécanique. Bers, 2001). La quantité de libération de Ca2 + avec chaque battement de coeur et par laquelle la force de contraction est également modulée par l’action hormonale, par exemple, par l’Endothéline I et l’Angiotensine II (Proven et al., 2006). Ces deux hormones stimulent les récepteurs membranaires plasmatiques (récepteurs couplés à la protéine G, GPCR) qui se couplent à la phospholipase C (PLC), libérant l’IP3 du phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2). L’IP3 diffuse librement dans le cytoplasme pour se lier à un second type de canaux de libération de SR Ca2 +, le récepteur de l’inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3R) (Roderick et Bootman, 2003, Kersk et al., 2008; , 2009). Les IP3R, bien qu’à une densité beaucoup plus faible par rapport aux récepteurs de la ryanodine (RyR: IP3R ~ 100: 1), sont exprimés dans la membrane SR et l’enveloppe nucléaire (NE) (Bootman et al., 2009). L’activation des IP3R lors de la liaison de l’IP3 peut moduler l’ECC en sensibilisant les RyR proches, conduisant à des effets inotropes positifs mais aussi pro-arythmiques (Petersen et al., 1994, Zima et Blatter, 2004, Harzheim et al. , 2009). Les preuves expérimentales accumulées au cours de la dernière décennie indiquent également un rôle important de la libération de Ca2 + médiée par IP3R dans le couplage excitation-transcription (ETC) et la signalisation pro-hypertrophique (Arantes et al., 2012). L’ensemble de la cascade PIP2-PLC-IP3, y compris les GPCR et IP3R, peut être trouvé dans le NE (Bkaily et al., 2011, Vaniotis et al., 2011, Tadevosyan et al., 2012). La présence de GPCR nucléaires en combinaison avec la libération de Ca2 + nucléaire hautement localisée IP3R et l’élimination du Ca2 + pourrait fournir un domaine de signalisation distinct putatif qui régule la dynamique Ca2 + nucléaire (par exemple, pour la signalisation autocrine), tandis que le Ca2 + cytosolique est régulé séparément via GPCR sarcolemmal la signalisation et la libération de Ca2 + SR médiée par IP3R en conjonction avec la libération de Ca2 + et l’élimination par l’ensemble des protéines impliquées dans l’ECC (par exemple, RyR, SERCA, troponine C). Les GPCR sarcolémiques permettent la signalisation paracrine et les effets inotropes positifs induits par une stimulation hormonale (par ex., avec l’angiotensine II ou l’endothéline I), (Kocksk &#x000e4, mper et al., 2008, Bootman et al., 2009). Une compréhension globale des mécanismes régulant les signaux nucléaires IP3 et Ca2 + et l’impact des altérations des signaux Ca2 + et IP3 cytosoliques sur les fonctions nucléaires nécessite des approches expérimentales bien caractérisées, mais aussi des modèles mathématiques du système cellulaire entier. Dans cette revue, nous discutons des aspects quantitatifs de l’homéostasie Ca2 + dépendante à l’IP3 dans les myocytes ventriculaires et auriculaires adultes. En particulier, nous nous concentrons sur de nouvelles approches expérimentales et de modélisation pour soutenir le concept que la libération de Ca2 + médiée par IP3R et la machinerie d’élimination de Ca2 + dans le SR et NE permettent une signalisation cellulaire hautement localisée et indépendante.