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Maladie opportuniste et mortalité chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C dans la prise en charge stratégique de la thérapie antirétrovirale Étude SMART

Contexte Dans l’étude SMART sur la gestion stratégique de la thérapie antirétrovirale, le risque de maladie opportuniste OD et / ou décès dus à une cause quelconque était élevé dans la conservation du médicament, c.-à-d. Interrompre le traitement antirétroviral jusqu’à ce que le compte de cellules CD soit & lt; Comparaison avec la suppression virale Utilisation continue du groupe de thérapie antirétrovirale Nous avons évalué si les participants avec hépatite concomitante avaient un risque accru de points finaux évalués dans l’étude SMART. Les participants ont été classés comme étant positifs au virus de l’hépatite B du VHB s’ils avaient Résultats positifs de l’antigène de surface de l’hépatite B pour & gt; mois et positifs pour le VHC s’ils ont testé les anticorps anti-VHC positifs Le taux et le taux de risque HR et / ou décès et ses composants ont été comparés par statut hépatite et conservation du médicament par rapport au groupe suppression viraleRésultats Parmi les participants inscrits de janvier à janvier,% étaient VHB positif et / ou VHC positif Le risque relatif de décès non-DO chez les participants randomisés au groupe conservation des médicaments versus groupe viral était comparable, indépendamment de l’état hépatite HR chez les participants co-infectés et VIH-monoinfectés, respectivement, [% intervalle de confiance {CI }, – et [% CI, -] Le taux de DO ou de décès était des événements par personne-années dans le groupe coinfecté et par personne-années dans le groupe monoinfecté par le VIH. Ce risque était dû à un risque plus élevé de non-DO mort parmi les participants co-infectés HR,; % CI, -, alors que le risque de DO était comparable HR,; Les causes principales de décès non liés à la DO chez les participants co-infectés étaient les causes inconnues, la toxicomanie et le cancer de l’immunodéficience non acquise. CancerConclusions L’interruption du traitement antirétroviral est particulièrement dangereuse chez les personnes infectées par le virus de l’hépatite VHC et / ou HBV- les participants co-infectés constituaient% des participants à l’étude SMART, près de la moitié de tous les décès non-OD se produisaient dans cette population L’hépatite virale était une cause improbable de cet excès de risque Inscription aux essais cliniques ClinicalInstitut Trialsgov non NCT

L’interruption du traitement antirétroviral dans le traitement du VIH, bien qu’attrayante, est maintenant considérée comme problématique et potentiellement dangereuse. Les essais cliniques randomisés qui incluaient des périodes d’interruption de traitement médicamenteux structurées ont, en général, démontré un risque accru d’effets indésirables chez les patients infectés par le VIH. Le plus grand de ces essais, l’étude de gestion stratégique de la thérapie antirétrovirale SMART, a démontré que les participants ayant un nombre de cellules CD initial de & gt; les cellules / μL se sont détériorées dans la stratégie des interruptions de traitement antirétroviral, avec des taux plus élevés de maladies opportunistes, de mortalité et d’événements cardiovasculaires, rénaux et hépatiques, comparés à ceux qui maintenaient un traitement antirétroviral continu dans le but d’une suppression virale maximale Traitement antirétroviral l’interruption peut être plus néfaste pour les individus co-infectés par le virus de l’hépatite B ou le virus de l’hépatite C et le VIH que chez les individus infectés uniquement par le VIH. La thérapie antirétrovirale semble ralentir la progression de la maladie hépatique chez les personnes co-infectées par le VHC et / ou le VHB Cependant, la mortalité hépatique reste élevée chez les populations co-infectées qui ne reçoivent pas de traitement spécifique contre l’hépatite B ou C avec une réponse inadéquate à la thérapie antirétrovirale L’étude SMART a offert une La possibilité de comparer les résultats cliniques liés au VIH et non liés au VIH entre les participants co-infectés par le VHB ou le VHC et le VIH avec ceux infectés uniquement par le VIH qui ont subi une interruption du traitement antirétroviral

Méthodes

Participants et conception de l’étude Les méthodes de conception et de collecte de données de l’essai SMART ont déjà été décrites En bref, l’étude SMART était un essai clinique randomisé comparant différentes stratégies d’utilisation de la thérapie antirétrovirale dans une cohorte de participants âgés de & gt; années qui avaient confirmé l’infection par le VIH et le nombre de cellules CD de ⩾ cellules / μL au moment du dépistage. Une stratégie était la stratégie de conservation des médicaments, où les participants reportaient le traitement antirétroviral jusqu’à ce que le nombre de cellules CD diminue à & lt; cellules / μL La thérapie antirétrovirale a été initiée ou reprise jusqu’à ce que le nombre de cellules CD atteigne ⩾ cellules / μL puis est de nouveau suspendu fatigue. Les cycles de traitement antirétroviral reposaient sur les numérations cellulaires CD ou la présence de symptômes liés au VIH ou si le pourcentage de cellules CD diminuait. Le protocole permettait aux participants atteints d’infection chronique par le VHB d’utiliser un médicament anti-hépatite monodrogène, par exemple, l’adéfovir sans traitement antirétroviral. L’autre stratégie était la suppression virale, qui stipulait que les participants devaient initier ou poursuivre un traitement antirétroviral dans le but Le choix des agents antirétroviraux et de leurs combinaisons était basé sur la préférence du clinicien ou du participant, et le traitement était poursuivi sans interruption. Le principal objectif de l’étude était le développement d’une maladie opportuniste nouvelle ou récidivante ou mort de toute cause Les maladies opportunistes comprenaient celles définies par Critères des centres de contrôle et de prévention des maladies , ainsi que d’autres conditions liées à l’immunodéficience Un comité d’examen des critères d’évaluation ignorant l’attribution du traitement a examiné chaque cas de maladie opportuniste et le statut d’hépatite Hépatite Au cours du dépistage, les dossiers médicaux des participants ont été examinés. Statut B et C En l’absence de preuve de laboratoire d’anticorps de surface positif contre l’hépatite B ou d’antigène de surface positif d’hépatite B obtenus au moins à des mois d’intervalle, ces tests ont été réalisés. preuve d’un résultat positif d’anticorps contre l’hépatite C à un moment donné ou négatif de l’année précédente, un test d’anticorps a été réalisé. L’hépatite C chronique a été définie comme la présence d’un anticorps anti-hépatite C et l’hépatite B chronique. a été définie comme la persistance de l’antigène de surface de l’hépatite B tout au long du mois Dans une analyse distincte, des échantillons de plasma de base obtenus de participants positifs pour le VHB et / ou positifs pour le VHC ont été analysés pour les niveaux d’ARN du VHC et d’ADN du VHB en utilisant des tests d’ADN ramifié. ; Avant la randomisation, les informations suivantes sur les participants ont été recueillies: antécédents de traitement antirétroviral, nombre de cellules CD nadir et charge virale maximale, résultats antérieurs en laboratoire pour les cellules CD. Analyse statistique Les données de base ont été comparées entre les participants coinfectés par la conservation des médicaments et la suppression virale et entre tous les participants co-infectés et tous les participants monoinfectés par le VIH utilisant Pearson Χ tester les proportions binomiales pour les variables catégoriques et les tests de rang de Wilcoxon pour les variables continues

Caractéristiques de la gestion stratégique de la thérapie antirétrovirale Les participants à l’étude SMART ont utilisé des modèles de risques proportionnels pour comparer les groupes co-infectés et monoinsfectés par le VIH dans la conservation des médicaments et la virologie. Suppression de l’interaction entre le groupe de traitement et l’état de co-infection par l’inclusion d’un terme d’interaction dans le groupe élargi Modèles Cox Les modèles ajustés comprenaient les covariables de base suivantes: âge, sexe, race, nombre de cellules CD, nombre de cellules CD nadir, niveau d’ARN du VIH ⩽ vs & gt; copies / mL, état de la thérapie antirétrovirale, antécédents de maladie opportuniste et antécédents d’abus d’alcool Le nombre de participants devant être enrôlés pour subir une maladie non opportuniste a été calculé en divisant par la différence de taux d’incidence le nombre d’événements par année-personne entre les groupes de conservation des médicaments et de suppression virale, les analyses de durée de vie ont été censurées à la première date de maladie opportuniste ou décès, date perdue de vue ou janvier seulement Les analyses ont été effectuées à l’aide du logiciel statistique SAS, version SAS Institute. En raison du nombre relativement faible de participants positifs au VHB inscrits à l’étude SMART, les participants positifs au VHB et positifs au VHC ont été sélectionnés. regroupés dans les analyses primaires Une analyse de sensibilité, à l’exclusion des patients positifs pour le VHB, a également été réalisée

Résultats

Caractéristiques de base Les participants étaient inscrits de janvier à janvier, dans le groupe de suppression virale et dans le groupe de conservation des médicaments. Globalement, les participants étaient co-infectés, c’est-à-dire VHB et / ou VHC positifs. Les participants co-infectés étaient plus susceptibles d’être plus âgés et de race noire, d’avoir des antécédents d’abus d’alcool, d’avoir un nombre inférieur de cellules CD initiales, d’avoir une charge virale initiale non sup Le nombre de cellules CD médianes initiales chez les participants co-infectés était de cellules / μL, et le nombre de cellules CD nadir était de cellules / μL L’inscription de l’étude était antérieure à la survenue d’un traitement antirétroviral. a été interrompue en janvier, lorsque le Comité de contrôle des données et de la sécurité a déterminé que des préoccupations en matière de sécurité étaient associées à la stratégie de conservation des médicaments. cette fois-ci, le temps de suivi était la durée médiane des années-personnes de suivi, les années-personnes par participant pour les co-infectés et les années-personnes par participant pour les participants monoinfectés par le VIH. Dans le suivi de l’étude SMART, globalement à partir de janvier, les participants ont connu au moins un critère de jugement principal, à savoir une maladie opportuniste ou la mort pour n’importe quelle cause; point final principal [taux, événements par personne-années; % IC, – événements par personne-années] dans le groupe de conservation de la drogue et [taux, par personne-années; % IC, -] dans le groupe de suppression virale; rapport de risque [HR],; % CI, -; P & lt; Le nombre total de participants décédés parmi les membres du groupe de conservation des médicaments était le taux, les décès par personne-année; % IC, – décès par personne-année, comparé au taux, décès par année-personne; % IC, – décès par personne-années parmi ceux du groupe de suppression virale HR; % CI, -; P = Dans la cohorte co-infectée par le VHB et / ou le VHC, les participants évaluent les événements par personne-année; % IC, – les événements par groupe d’années-personnes dans le groupe de conservation de la drogue ont connu un événement principal, comparativement au taux, les événements par personne-années; % IC, – événements par personne-années dans le groupe de suppression virale conservation des médicaments / suppression virale HR,; % CI, – tableau Pour les patients monoinsfectés par le VIH, événements par année-personne; % IC, – les événements par personne-années se sont produits dans le groupe de conservation de la drogue, par rapport au taux, les événements par personne-années; % IC, – événements par personne-années dans le groupe de suppression virale conservation des médicaments / suppression virale HR,; % IC, – Les HR de conservation / suppression virale n’ont pas varié selon l’état de co-infection. P =

Table View largeTarifs de téléchargement et rapports de risque HRs; conservation du médicament contre la suppression virale de la maladie opportuniste et / ou la mort et ses composants dans le virus de l’hépatite C VHC positif et / ou virus de l’hépatite B VHB positifs avec co-infection VIH et patients monoinsfectés par le VIHTable Voir grandDownload slideTarifs et rapports de risque HRs; conservation du médicament contre la suppression virale de la maladie opportuniste et / ou la mort et ses composants chez les personnes infectées par le virus de l’hépatite C et positives au VHC et / ou infectées par le VHB chez les personnes infectées par le VIH et les patients VIH monoinfectés. les participants monoinfectés randomisés dans le bras de conservation du médicament par rapport au bras de suppression virale présentaient un risque accru de maladie opportuniste, conservation du médicament / suppression virale HR, [% CI, -] et [% CI, -], respectivement; interaction P = tableau Le risque de décès non opportuniste a été augmenté dans le groupe conservation des médicaments, comparé au groupe de suppression virale, indépendamment de la co-infection hépatite virale conservation du médicament / suppression virale HR, [% CI, -] et [% CI , -], respectivement; interaction P = tableau Critère principal et ses composantes chez les participants co-infectés par le VHB ou le VHC par rapport aux monoinsfectés par le VIH Dans la cohorte de patients co-infectés par le VHB et / ou le VHC, les participants notent des événements par personne-année; % IC, – les événements par personne-années avaient une maladie opportuniste ou sont morts de toute cause par rapport au taux, les événements par personne-années; % IC, – événements par personne-années maladie opportuniste ou décès dans le groupe monoinfecté par le VIH non ajusté co-infecté / monoinfecté HR,; % CI, – Ajustement pour les variables de base n’a pas changé ces résultats co-infectés / monoinfected HR; % CI, – chiffre

Figure Vue largeTélécharger diapositivesRégimes de DH RH de la maladie opportuniste OD et / ou la mort et ses composantes par état de l’hépatite de référence virus de l’hépatite B et / ou virus de l’hépatite C co-infectés vs DC monoinfectés VIH, conservation des médicaments; VS, suppression viraleFigure View largeTélécharger la diapositive Rapports de démêlés HR de la maladie opportuniste OD et / ou la mort et ses composants selon le statut hépatite de référence virus de l’hépatite B et / ou virus de l’hépatite C co-infectés vs DC monoinfectés; VS, suppression virale Parmi le sous-groupe co-infecté, le taux de patients, les événements par personne-années; % IC, – événements par personne-années vécues au moins une maladie opportuniste dont l’issue était fatale, par rapport au taux de patients, événements par personne-années; % CI, – événements par personne-années; les événements ont été mortels dans le groupe VIH monoinfecté HR non ajusté / ajusté / monoinfected ajusté, [% CI, -] et [% CI, -], respectivement chiffre En se concentrant sur les décès de maladies non opportunistes, une image différente a émergé des participants qui décédés de ces causes, le VHB et / ou le VHC étaient co-infectés, et ne produisaient pas les taux d’événements par personne-années% CI, – événements par personne-années et événements par personne-années% IC, – événements par années-personnes dans les groupes, respectivement HR ajusté / monoinséfié, [% CI, -] et [% CI, -], respectivement Figure 2 Bien que le risque relatif d’être randomisé au groupe de conservation des médicaments était comparable pour les participants co-infectés et monoinsfectés par le VIH, un risque sous-jacent plus élevé de décès par maladie non opportuniste chez les patients co-infectés a entraîné un risque absolu plus élevé de décès non opportuniste dans ce sous-groupe Nous avons trouvé plus de décès non opportunistes par personne-années dans la drogue conservation, comparativement à la suppression virale, dans le groupe co-infecté et plus de décès non opportunistes par personne-année dans la conservation de la drogue, comparativement à la suppression virale, dans le groupe monoinfecté En d’autres termes, le nombre de participants inscrits pour le patient Les causes des décès non opportunistes dans le groupe co-infecté étaient: n = rénale, hépatique n =, maladie non opportuniste maligne n =, substance n =, autre n = et inconnu n = chiffre Les deux décès hépatiques sont survenus chez des patients positifs pour le VHC. Les différences entre les groupes conservation du médicament et suppression virale dans le groupe co-infecté ont été observées principalement dans les décès rénaux et inconnus. exclu une analyse statistique plus formelle

Figure Vue largeDownload slideCauses de maladie non opportuniste Décès non-DO chez les participants co-infectés par le virus de l’hépatite B et / ou infectés par le virus de l’hépatite C dans les groupes conservation des médicaments et suppression virale «Autre» indique maladie cardiovasculaire, infection, maladie pulmonaire obstructive chronique , et accident, violence, ou suicide DC, conservation de drogue; VS, suppression viraleFigure VasteDownload slideCauses de maladie non-opportuniste Décès non-OD chez les participants co-infectés par le virus de l’hépatite B et / ou hépatite C-positifs dans les groupes de conservation et de suppression virale “Autre” indique maladie cardiovasculaire, infection, chronique maladie pulmonaire obstructive, accident, violence ou suicide DC, conservation de la drogue; VS, suppression virale Dans le groupe conservation des médicaments, le patient non opportuniste était positif pour le VHB, était positif pour le VHC, était avirémique pour le VHC et était positif pour le VHC mais n’avait pas de VHC. Chez les participants, un échantillon plasmatique de base était disponible: pour les participants positifs au VHC [%] de et pour les patients infectés par le VHC. Les participants positifs au VHB [%] d’Analyse de ces échantillons ont montré que parmi les participants positifs au VHC,% présentaient un ARN du VHC détectable, et parmi les participants positifs au VHB,% présentaient une ADN détectable du VHB analysée par la présence ou l’absence de VHC détectable ARN et / ou VHB ADN virémie à l’entrée de l’étude, des résultats comparables à ce qui est décrit dans le texte et dans le tableau et la figure ont été découverts des tableaux et à noter, le participatif aviaire HBV-positif et HCV-positif Les TS avaient un risque excessif de mort non opportuniste d’une ampleur comparable à celle des participants virémiques Une autre analyse de sensibilité, excluant les patients positifs pour le VHB et analysés uniquement pour le VHC, a abouti à une conclusion globale comparable non démontrée

Tableau View largeTélécharger slideÉvaluation de la maladie opportuniste et / ou de la mort et de ses composants dans le virus de l’hépatite B VHC ADN-positif et / ou hépatite C VHC-ARN-positifs avec co-infection VIH versus patients monoinséfiés VIH et ratios de risque et / ou décès et ses composants chez les patients infectés par le virus de l’hépatite B positifs à l’ADN du VHB et / ou ceux infectés par le virus de l’hépatite C et infectés par le VIH versus monoinfection

Tableau View largeTélécharger slideÉvaluation de la maladie opportuniste et / ou de la mort et de ses composants dans le virus de l’hépatite B VHC positif et / ou hépatite C VHC positif et infecté par le VIH et virémie indétectable par rapport aux patients VIH monoinfectés HRsTable View largeTéléchargement slideRate de maladie opportuniste et / ou décès et ses composants dans le virus de l’hépatite B positifs pour le VHB et / ou le virus de l’hépatite C positifs pour le VHC avec infection par le VIH et virémie indétectable versus patients monoinfectés par le VIH et rapports de risque

Discussion

les infections expliquent le risque plus élevé de mort non opportuniste chez les participants co-infectés, par rapport aux participants monoinfectés par le VIH notez que le groupe co-infecté était légèrement moins susceptible de suivre un traitement antirétroviral au départ que le groupe monoinfecté par le VIH, Peu importe le statut du virus de l’hépatite, la possibilité que la thérapie antirétrovirale soit capable de supprimer complètement la réplication du VIH. À l’ère de la thérapie antirétrovirale, la plupart des personnes infectées par le VHB et / ou le VHC sont décédées de l’immunodéficience sous-jacente. Infection par le VIH Bien que cette situation demeure importante après l’introduction d’une thérapie antirétrovirale , une proportion croissante des décès des personnes co-infectées ces dernières années est due à des causes hépatiques, cardiovasculaires, malignes non-SIDA, morts violentes, surdoses. des stupéfiants, et d’autres causes Dans cette étude, parmi les Le participant est décédé de causes liées au foie. Cette cohorte a été sélectionnée sur la base de sa capacité à participer à un essai et devait avoir une bonne base de données. la fonction immunitaire à l’entrée dans l’étude, il n’est pas surprenant que nous ayons vu peu de décès liés à une maladie opportuniste dans notre cohorte co-infectée Bien que le virus de l’hépatite ait probablement contribué au décès lié au foie , il est moins probable que l’infection par le virus de l’hépatite virale Ainsi, ni le virus HIV ni le virus de l’hépatite ne semblent avoir contribué de manière significative au profil des causes de décès non opportunistes parmi les participants co-infectés dans le groupe de suppression virale. et parce que les participants n’ont été observés que pendant de courtes périodes , il est probable que le nombre de décès liés au foie aurait augmenté si l’étude s’était poursuivie. De plus, dans ce groupe, seul le participant est décédé de causes liées au foie. Le nombre élevé de cellules CD médianes au début de l’étude et le nombre de cas de maladies non opportunistes ont également été observés dans le groupe conservation des médicaments. le fait que l’étude a été interrompue prématurément et que le suivi a été plus court pourrait expliquer pourquoi nous n’avons pu déceler aucune influence négative sur les issues hépatiques. Des analyses sont en cours pour évaluer si les substituts des lésions hépatiques sont affectés par la stratégie de conservation des médicaments. mort par insuffisance rénale On ignore si ces décès sont dus au syndrome hépatorénal, à l’insuffisance rénale liée au VIH ou à d’autres causes Des études antérieures ont montré que la co-infection par le VHC, le faible nombre de cellules CD et l’augmentation de l’ARN du VIH niveau augmente le risque de développer une maladie rénale chez les personnes infectées par le VIH Dix participants co-infectés dans le groupe de conservation des médicaments sont morts de Causes inconnues Chaque événement de l’étude SMART a fait l’objet d’un examen approfondi par un comité d’examen final, et aucune cause n’a pu être déterminée. Plus précisément, le comité n’a trouvé aucune preuve suggérant que ces décès étaient dus à des causes hépatiques. Récemment, les données provenant des analyses de divers biomarqueurs dans des échantillons stockés de l’étude SMART ont suggéré que l’activité inflammatoire et de coagulation en cours était fortement associée à toutes les causes. Les causes des décès non opportunistes suggèrent que l’interruption de la thérapie antirétrovirale En outre, une meilleure compréhension de la question de savoir si ces processus font partie de la voie causale affectant les diverses conditions conduisant à la mort ou simplement des épiphénomènes d’autres processus attend des recherches plus poussées. L’enzyme alanine aminotransférase et l’aspartate aminotransférase les niveaux n’étaient pas systématiquement déterminés dans l’étude SMART, donc nous ne savons pas si les patients positifs pour le VHB avaient des poussées hépatiques après l’interruption du traitement antirétroviral, mais surtout aucun décès hépatique n’est survenu dans le groupe VHB positif. En résumé, bien que l’interruption du traitement antirétroviral s’est révélée délétère dans la population générale infectée par le VIH, elle est particulièrement dangereuse pour les personnes co-infectées par l’hépatite virale en raison d’un risque élevé de décès non opportuniste L’interruption du traitement antirétroviral chez les participants co-infectés a entraîné une mortalité accrue d’une grande variété. Cependant, nous n’avons pas trouvé que l’interruption du traitement antirétroviral entraînait un risque accru de décès lié au foie chez les participants co-infectés. Cette constatation pourrait être attribuable au nombre élevé de cellules CD au départ et à la courte période de suivi. utiliser des marqueurs de substitution de la maladie du foie sont actuellement en cours pour plus d’ex aminer ces résultats

Remerciements

Nous remercions les participants à l’étude SMART, l’équipe d’étude SMART et le comité exécutif d’INSIGHT. Soutien financier L’Institut national des allergies et des maladies infectieuses AUI et UAIP Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit