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Caractéristiques cliniques et biologiques des patients atteints de neurosyphilis et évaluation de la réaction en chaîne de la polymérase de Treponema pallidum dans des échantillons de liquide céphalorachidien

Contexte La syphilis reste un problème de santé publique important Nous avons mené une étude prospective pour définir plus précisément les caractéristiques cliniques et biologiques des patients atteints de neurosyphilis NS, et nous avons évalué la valeur diagnostique de la PCR PCR pour Treponema pallidum dans des échantillons de LCR du liquide céphalorachidien. à, nous avons inclus les patients% hommes; % infecté par le virus de l’immunodéficience humaine avec NS, défini comme la syphilis avec des symptômes neurologiques et / ou ophtalmologiques et des anomalies du LCRRésultats Trente patients% avaient tôt,% avaient du retard et avaient des méningovasiques NS Vingt-quatre patients% avaient des symptômes ophtalmologiques précoces,% avaient Symptômes neurologiques Tous les patients présentant une NS meningovasculaire présentaient uniquement des symptômes neurologiques Tous les patients présentant une NS tardive présentaient des symptômes neurologiques et% présentaient également des symptômes oculaires. Des symptômes ophtalmologiques étaient présents chez% de tous les patients avec NS et des symptômes neurologiques en%. % avaient des numérations globulaires de globules blancs du LCR & gt; / μL signifie, / μL, et% avaient des niveaux élevés de protéines du LCR & gt; g / L; valeur moyenne, les résultats de PCR du LCR g / L étaient positifs en%, et les résultats VDRL du LCR en% Le test de PCR nichée avait une sensibilité globale de%, une spécificité de%, une valeur prédictive positive de% et une valeur prédictive négative de% Conclusions Early NS est la présentation la plus fréquente, avec une surreprésentation des symptômes ophtalmologiques polymorphes La PCR est hautement spécifique et de valeur potentielle lorsqu’elle est utilisée avec d’autres paramètres biologiques

Neurosyphilis, PCR, CSF, T pallidumVoir le commentaire éditorial de Musher sur les pages -Neurosyphilis NS a plusieurs présentations cliniques, et il n’y a pas de consensus concernant sa définition Early NS est défini comme symptômes de méningite ou symptômes oculaires avec des résultats sérologiques positifs dans les mois d’infection La maladie neurovégétative est définie comme l’endartérite des vaisseaux du système nerveux central et la parésie parenchymateuse comme parésie générale et le tabès dorsal. Le diagnostic de NS est difficile. L’infection précoce du système nerveux central par Treponema pallidum a été détectée avec le test d’inoculation chez le lapin. patients atteints de syphilis précoce, avec ou sans symptômes neurologiques ou anomalies du LCR Cependant, l’isolement des spirochètes vivants du LCR avec la neurosyphilis semble trop insensible sensibilité,% -% et impraticable pour un usage routinier Un test réactif non-tréponémique habituellement la maladie vénérienne Laboratoire de recherche [VDRL] test réalisé en CSF sam Ples CSF VDRL est la norme de référence actuelle pour le diagnostic NS , malgré sa faible sensibilité, avec des résultats négatifs obtenus pour jusqu’à% des individus avec NS Un résultat VDRL positif pour le sérum est requis pour le diagnostic NS ont été évalués, avec des résultats incohérents La probabilité de NS est faible si des résultats négatifs sont obtenus, bien que ce diagnostic ne peut pas être exclu dans les cas de forte suspicion clinique D’autres critères sont utilisés, comme un taux élevé de globules blancs ou un taux élevé de protéines dans le LCR, malgré leur manque de spécificité. En pratique, NS est défini comme un résultat positif aux tests sérologiques non tréponémiques et tréponémiques. symptômes ophtalmologiques et anomalies du liquide céphalo-rachidien, tels que des taux élevés de globules blancs, des concentrations élevées en protéines ou des résultats positifs au test VDRL ou FTA-Abs L’utilité de la réaction en chaîne de la polymérase La détection de l’ADN de T pallidum par PCR dans des échantillons de LCR de patients à n’importe quel stade de la syphilis peut confirmer que le système nerveux central a été envahi par le spirochète Cependant, seules quelques études ont évalué l’utilisation de la PCR. Certains auteurs n’ont trouvé aucune corrélation entre la présence de T pallidum dans les échantillons de LCR démontrée par un test de PCR amplifiant le gène tpp et les critères de diagnostic NS , et une étude a rapporté une En parallèle, d’autres auteurs ont rapporté des résultats de sensibilité différents pour les tests PCR:% pour la détection de T pallidum par un test PCR amplifiant le gène tpp du CSF chez des nouveau-nés nés à mères syphilitiques ,% pour le diagnostic de NS chez les patients testés avec un test PCR amplifiant le gène tpp , et% chez les patients testés avec un test RT-PCR de transcription inverse amplifiant ARNS Seuls quelques grands Des études sur des patients avec NS [,,,] ont été publiées Le but de cette étude était de décrire les caractéristiques cliniques et biologiques de patients avec des NS bien documentés et d’évaluer la valeur diagnostique d’un test de PCR pour utilisation dans des échantillons de LCR

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Diagnostic de NS

Les patients étaient des adultes avec NS, définis comme suit: résultats positifs au test sérum tréponémique et non tréponémique; résultat positif du test CSF VDRL ou CSF FTA-Abs et anomalie du liquide céphalorachidien dans les tests de laboratoire, tels que le nombre de cellules de pléocytose, & gt; / μL ou de niveaux élevés de protéines & gt; g / L; et symptômes cliniques Les symptômes ont été classés en groupes: début NS: méningite, céphalées, photophobie, nausées, vomissements, paralysies du nerf crânien et perte auditive subjective et / ou déficience visuelle oculaire, inflammation oculaire, uvéite et rétinite; la NS méningovasculaire comprenait l’endartérite des vaisseaux n’importe où dans le SNC, confirmée par imagerie par résonance magnétique, à l’exclusion d’autres causes cérébrovasculaires; et NS tardives ont inclus la parésie générale, la démence, le déficit moteur ou sensoriel, et la confusion, à l’exclusion d’autres causes confirmées par l’amélioration des symptômes après le traitement Asymptomatic NS a été exclue parce que cette condition n’a pas été clairement définie et les critères pour l’examen CSF sont pas clair

Échantillons

Ces échantillons ont été collectés rétrospectivement et prospectivement au Centre de Référence Syphilis de l’Hôpital Cochin à Paris, France. Ces échantillons ont été conservés au Laboratoire de Bactériologie de l’Hôpital Cochin entre et des données cliniques et des résultats de tests de laboratoire ont été collectés rétrospectivement. -Les tests d’anticorps chez les patients ayant des résultats sériques négatifs et tréponémiques sériques ont été utilisés comme témoins négatifs. Nous avons analysé des échantillons, y compris des patients NS 15 des autres patients soupçonnés d’être NS ont été exclus parce que les données clés manquaient ou parce qu’ils ne l’étaient pas. répondre aux critères pour les critères NS

Tests sérologiques

Le test VDRL Latex Pasteur; Bio-Rad, le test d’hémagglutination T pallidum TPHA; Newmarket, et le test FTA-Abs Trepo Spot IF; BioMérieux a été réalisé conformément aux instructions du fabricant Nous avons testé le virus de l’immunodéficience humaine VIH types et antigènes et des anticorps dans le sérum avec un test immuno-enzymatique automatisé Genscreen ULTRA VIH Ag-Ab; Bio-Rad Les résultats positifs pour la détection d’anticorps ont été confirmés par immuno-empreinte pour le VIH et le VIH – nouveau Lav-Blot I et nouveau Lav-Blot II; La numération des lymphocytes T CD, la numération leucocytaire et le taux de protéine CSF ont été déterminés avec des méthodes standard sur chacun des sites d’étude participants. Nous avons utilisé des dilutions ≥ lorsque nous avons testé des échantillons pour confirmer les résultats positifs pour les échantillons FTA-Abs.

Extraction d’ADN

L’ADN a été extrait des échantillons de LCR avec le kit NucleoSpin Blood Macherey-Nagel EURL, selon les instructions du fabricant.

Méthode de PCR nichée

Le test PCR nPCR niché pour la détection de l’ADN de T pallidum était basé sur l’amplification du gène cible tpp et a été réalisé comme décrit ailleurs Supplément La limite de détection de notre nPCR était de bactéries par millilitre

Analyses statistiques

Nous avons évalué la concordance entre le diagnostic clinique et biologique des résultats NPCR NS et T pallidum, en déterminant la sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive, la valeur prédictive négative, l’indice de Youden et les rapports de vraisemblance. avec des différences considérées significatives à P ≤

RÉSULTATS

Caractéristiques cliniques des patients avec NS

Trente patients% avaient une NS précoce,% une NS meningovasculaire et% une NS tardive. Hommes représentaient% des patients âge moyen, ans Dix-huit patients% étaient séropositifs, et le nombre médian de lymphocytes T CD pour ces patients était / μL Six des patients séropositifs recevaient une thérapie antirétrovirale hautement active Des symptômes ophtalmologiques étaient présents chez les patients%, des symptômes neurologiques en% et les deux en%; Les symptômes ophtalmologiques observés étaient une uvéite chez les patients, une rétinite incluant des cas de rétinite nécrosante, une hyalite isolée, une névrite optique et un œdème papillaire chez trois patients présentant une combinaison de symptômes: uvéite et hyalite. Les symptômes neurologiques observés étaient des céphalées chez des patients isolés et associés à une méningite, des acouphènes, une perte auditive, des troubles moteurs, des troubles du comportement et des problèmes de langage chez les patients. avec NS précoce,% avaient des symptômes ophtalmologiques,% présentaient des symptômes neurologiques et% avaient tous les deux des symptômes neurologiques, et% avaient également des symptômes ophtalmologiques. Tous les patients atteints de NS méningovasculaires présentaient seulement des symptômes neurologiques. autres patients Tableau

Tableau Caractéristiques cliniques et biologiques des patients atteints de neurosyphilis, par présentation clinique, et patients témoins négatifs Patients caractéristiques avec NS par présentation clinique, témoins négatifs, Noa n = début n = méningovasculaire n = tardif n = total n = résultats npc du LCR Positif Négatif Sexe Homme Féminin Age, écart moyen, y – – – – – Infection par le VIH CD T-cellules, moyenne, cellules / μL Syphilis résultats sérologiques CSF VDRL Positif Négatif Sérum VDRL et TPHA Positif Négatif Symptômes cliniques Ophtalmologiques Neurologiques Symptômes neurologiques et ophtalmologiques CSF WBC numération, plage moyenne, cellules / μL – – – – – CSF Nombre de globules blancs / gt; / μL niveau de protéine CSF, mea n gamme, g / L – – – – – Niveau de protéine CSF & gt; g / L Patients caractéristiques avec NS par présentation clinique, témoins négatifs Noa, No n = début n = méningovasculaire n = tardif n = total n = résultats nPC du LCR Positif Négatif Sexe Masculin Âge féminin, intervalle moyen, y – – – – – VIH infection CD T-cellules, moyenne, cellules / μL Syphilis résultats sérologiques CSF VDRL Positif Négatif Sérum VDRL et TPHA Positif Négatif Symptômes cliniques Ophtalmologiques Neurologiques Symptômes neurologiques et ophtalmologiques CSF Nombre de globules blancs, gamme moyenne, cellules / μL – – – – – CSF WBC count & gt; / μL niveau de protéine CSF, gamme moyenne, g / L – – – – – niveau de protéine CSF & gt; g / L Abréviations: CSF, liquide céphalo-rachidien; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; nPCR, réaction en chaîne par polymérase nichée; NS, neurosyphilis; TPHA, essai d’hémagglutination de Treponema pallidum; VDRL, Laboratoire de recherche sur les maladies vénériennes; WBC, globules blancs Sauf indication contraire, les données représentent le nombre de patients ou de témoins.

Caractéristiques biologiques des patients atteints de NS

Dix-neuf patients% avaient des comptes CSF WBC & gt; / μL moyenne, / μL, et% avaient des niveaux élevés de protéines CSF & gt; g / L; moyenne, g / L Le nombre de globules blancs du LCR était plus élevé chez les patients avec NS précoce que chez les autres patients Tableau Aucune différence significative n’a été observée entre les présentations cliniques Tableau Douze patients% ont eu des résultats positifs pour le test VDRL-CSF, y compris méningovasculaire et avec Fin NS Tous les patients sans résultats positifs de VDRL CSF ont eu un résultat positif FTA-Abs CSF

Tableau Caractéristiques cliniques et biologiques des patients atteints de neurosyphilis, par type de symptôme, et patients témoins négatifs Patients caractéristiques avec NS par type de symptômes, témoins négatifs Noa, n = ophtalmologique seulement n = neurologique seulement n = les deux types n = total n = CSF Résultats de la nPCR Positif Négatif Sexe Masculin Âge, portée moyenne, y – – – – – Infection par le VIH CD T-cellules, moyenne, cellules / μL Syphilis résultats sérologiques CSF VDRL Positif Négatif Sérum VDRL et TPHA Positif Négatif Présentation clinique de NS Early Late Méningovasculaire CSF Nombre de leucocytes, gamme moyenne, cellules / μL – – – – – CSF Nombre de globules blancs (LCR) et> μL / μL de niveau de protéines dans le LCR, gamme moyenne, g / L – – – – – niveau protéinorachie & gt; g / L Patients caractéristiques avec NS par type de symptôme, Noa Négatif Contrôles, No n = ophtalmologique seulement n = neurologique seulement n = les deux types n = Total n = CSF Résultats nPCR Positif Négatif Sexe Homme Féminin Age, gamme moyenne, y – – – – – Infection par le VIH Nombre de lymphocytes T CD, moyenne, cellules / μL Résultats sérologiques de la syphilis CSF VDRL Sérum négatif positif VDRL et TPHA Positif Négatif Présentation clinique de la numération leucocytaire CSF WBC tardive tardive, portée moyenne, cellules / μL – – – – – CSF WBC count & gt; / μL niveau de protéine CSF, gamme moyenne, g / L – – – – – niveau de protéine CSF & gt; g / L Abréviations: CSF, liquide céphalo-rachidien; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; nPCR, réaction en chaîne par polymérase nichée; NS, neurosyphilis; TPHA, essai d’hémagglutination de Treponema pallidum; VDRL, Laboratoire de recherche sur les maladies vénériennes; WBC, globules blancs Sauf indication contraire, les données représentent le nombre de patients ou de témoins.

Résultats cliniques et biologiques des contrôles avec des résultats sérologiques négatifs pour le sérum et le LCR

Nous avons testé des patients témoins négatifs Tous ont eu des résultats négatifs pour les tests sérum et LCR VDRL et TPHA, et% étaient séropositifs Ces patients se sont présentés sans atteinte du SNC%; cancer, sarcoïdose, maladie de Behçet, uvéite, avec atteinte neurologique%; épilepsie, méningite, lupus, maladie de Behçet, vascularite cérébrale, lymphome, avec infection par le VIH et encéphalopathie liée au VIH%, ou avec infection par le VIH et autres infections opportunistes%; infection à cytomégalovirus, lymphome, maladie de Castleman

Test nPCR des échantillons CSF

Les résultats du nPCR étaient positifs pour les échantillons de CSF Le test nPCR avait une sensibilité globale de% et une spécificité de% L’indice de Youden était, la valeur prédictive positive était% et la valeur prédictive négative était%, indiquant un accord modéré entre les résultats nPCR et le diagnostic du NS par le médecin La différence dans les taux de détection entre les patients et les témoins était significative P & lt; , mais le rapport de vraisemblance positive était et le rapport de vraisemblance négatif, indiquant que la confirmation du diagnostic NS par l’analyse des échantillons de LCR était modérément probable. Résultats nPCR positifs dans les échantillons de LCR ont été obtenus pour les patients avec% précoce, méningovasculaire et% avec retard NS, alors que le résultat CSF VDRL était positif pour les patients% précoce,% méningovasculaire et% tardif NS Un résultat positif pour nPCR n’était pas significativement associé à une présentation clinique ou à des caractéristiques biologiques particulières et avait tendance à être associé à une protéine CSF niveau allant jusqu’à g / L et un temps entre l’échantillonnage et le test PCR de & lt; tableau des mois

Tableau Caractéristiques cliniques et biologiques des patients atteints de neurosyphilis, par réaction de la chaîne de polymérase nichée dans le liquide céphalorachidien Résultats Résultats nPCR caractéristiques du LCR Total Positif Négatif% CI P Valeur Patients avec NS Total – & lt; Early – Meningovascular – Late – & gt; Type de symptômes Ophtalmologique seulement – & gt; Neurologique seulement – Les deux – CSF WBC count & gt; – & gt; Niveau de protéine CSF & gt; g / L à l’infini VIH positif – & gt; & lt; mo entre l’échantillonnage et le test nPCR – Patients témoins négatifs … … Tous les patients … … Caractéristique CSF nPCR Résultats Total Positif Négatif% CI P Valeur Patients avec NS Total – & lt; Early – Meningovascular – Late – & gt; Type de symptômes Ophtalmologique seulement – & gt; Neurologique seulement – Les deux – CSF WBC count & gt; – & gt; Niveau de protéine CSF & gt; g / L à l’infini VIH positif – & gt; & lt; mo entre l’échantillonnage et le test nPCR – Patients témoins négatifs … … Tous les patients … … Abréviations: IC, intervalle de confiance; LCR, liquide céphalo-rachidien; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; nPCR, réaction en chaîne par polymérase nichée; NS, neurosyphilis; WBC, globule blancView Large

Patients infectés par le VIH

Tous les patients infectés par le VIH étaient des hommes. Ces patients avaient un âge médian d’années; % avaient eu une méningovasculaire et aucun n’avait de retard. Quatorze patients avaient des symptômes ophtalmologiques,% avaient des symptômes neurologiques, et% avaient les deux Le nombre moyen de globules blancs était / μL, et le niveau moyen de protéines était g / L Les résultats du nPCR dans des échantillons CSF

DISCUSSION

échantillons de sang congelés Néanmoins, une étude testant une PCR classique amplifiant le gène tpp a rapporté une sensibilité de détection similaire pour des échantillons de CFS stockés à température ambiante ou à ° C et après des cycles de congélation-décongélation. résultats mais pas de diagnostic de NS Trois de ces patients avaient une infection par le VIH et une immunodéficience sévère, et avaient une atteinte neurologique due à l’invasion du SNC par le cytomégalovirus et à l’infection par le VIH. Ces patients présentaient également d’autres infections opportunistes. De plus, nous n’avons pas pu déterminer si la syphilis se serait développée plus tard, en raison des multiples traitements antibiotiques qu’ils ont reçus pour des maladies opportunistes liées à leur immunodéficience TPHA et VDRL. n’ont pas été vérifiés, car le test PCR a été effectué de nombreuses années après le lumba Comme aucun de nos contrôles négatifs n’a donné de résultats positifs à aucun moment, la contamination ne peut expliquer ces résultats faussement positifs. Nos résultats pour la PCR contrastent avec ceux obtenus pour les lésions cutanées ou muqueuses directement prélevées chez des patients atteints de syphilis primaire et secondaire. % -% ont été rapportés [, -] Cela peut être dû au fait que la peau est la cible de Treponema dans la syphilis primaire ou secondaire, alors que le CSF peut ne pas être la seule cible du spirochète chez les patients NS. le site où se trouve Treponema: les méninges et le globe oculaire pour les NS aiguës, les vaisseaux pour les NS méningovasculaires et le cerveau pour les NS parenchymateuses. Ainsi, la détection de Treponema dans les échantillons de LCR peut ne pas être la méthode la plus efficace possible. la seule méthode actuellement disponible De plus, seul un petit nombre de spirochètes peut être nécessaire pour provoquer une maladie neurologique, et les techniques utilisées pour les détecter peuvent avoir été La sensibilité plus faible de la nPCR dans le LCR que dans les échantillons de peau peut être due au fait que T pallidum n’est présent que de façon transitoire dans le LCR, à un moment qui ne coïncide pas avec la ponction lombaire. pallidum a été détecté avec le test d’inoculation du lapin dans les échantillons de LCR de tous les primates au bout de plusieurs semaines, mais pas par la suite De plus, le premier test de nPCR a été négatif chez les patients atteints de nécrose lombaire. La détection de T pallidum par PCR après un traitement antibiotique a déjà été rapportée pour des échantillons de LCR, suggérant que l’ADN de T pallidum peut rester présent dans le LCR pendant de longues périodes après la destruction efficace des bactéries par un traitement approprié. que la détection de cet ADN n’est pas prédictive de rechute Nous ne pouvons pas exclure la possibilité que le test nPCR détecte l’ADN de En outre, une étude antérieure a rapporté la détection de T pallidum par RT-PCR dans des échantillons de LCR de lapins infectés par la souche Nichols, et des semaines après l’inoculation, alors que les résultats de CSF VDRL étaient Cependant, l’invasion du système nerveux et la réaction immunitaire à Treponema peuvent différer entre les lapins et les humains, car la pléocytose du LCR est observée chez les humains infectés par la souche Nichols. Ces résultats confirment les difficultés Nous avons émis l’hypothèse que T pallidum serait absent du LCR chez ces patients mais qu’il persisterait dans les vaisseaux et / ou le parenchyme. Les résultats de la nPCR étaient positifs pour les cas de sensibilité NS tardive,% et pour les cas de méningovasique NS sensi De plus, le syndrome tétrapyramidal et les anomalies cérébrales ischémiques observées avec l’imagerie par résonance magnétique, un résultat VDRL et TPHA positif, et l’infection par le VIH ont été exclus, car il ne répondait pas aux critères d’inclusion des taux de CSF et de protéines. avait un résultat négatif VDRL CSF et il était impossible d’effectuer un test FTA-Abs, mais nPCR a donné un résultat positif Un diagnostic de NS a été retenu Ce cas met en évidence la valeur potentielle de nPCR dans les cas de caractéristiques méningovasculaires, pour lequel le test CSF VDRL inefficace Le diagnostic de NS reste difficile pour les cliniciens et les biologistes Malgré son manque de sensibilité pour être utilisé seul comme test de diagnostic, le tPC amplifiant nPCR semble plus sensible à T pallidum dans les échantillons de CSF de patients NS que le test CSF VDRL actuellement recommandé. devrait donc être préféré pour le diagnostic de NS études dans une plus grande population sont nécessaires pour confirmer ces rés ults

Remarques

Remerciements Clelia Vanhaecke a reçu une bourse personnelle des membres du Réseau de la Société Française de DermatologieNeurosyphilis Sophie Galimard, Service de Médecine Interne, Hôpital Cochin, AP-HP; Timothée Boyer Chammard, Service de Maladies Infectieuses et Tropicales, Hôpital Necker, AP-HP; Benoit Henry et Loïc Epelboin, Service de Maladies Infectieuses et Tropicales, Hôpital Pitié Salpêtrière; Neila Sedira et Emmanuel Heron, Service de Médecine Interne, Centre Hospitalier National d’Ophtalmologie des Quinze-Vingts, Paris; Isabelle Alcaraz, Service de Maladies Infectieuses et du Voyageur, Hôpital de Tourcoing; Nathalie Franck, Service de dermatologie, Hôpital Cochin; Hélène Chaussade et Adrien Lemaignen, Service de Médecine Interne et Maladies Infectieuses, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours; Claire Demangeot et Antoine Petit, Service de Dermatologie, Hôpital Saint Louis, AP-HP; Magdalena Gerin, Service de Médecine Interne, Hôpital Jean Verdier; Christophe Guier, Laboratoire de Biologie Médicale, Hôpital Drôme Nord; Nadia Idri, Service de Bactériologie, Centre de Soins et d’Accueil Hospitalier de Nanterre, Bertrand Issartel, Centre de Vaccinations Internationales et de Médecine des Voyages du Tonkin, Lyon; Etienne Lagier, Service de Bactériologie, Centre Hospitalier d’Aix; Anne Léger, Unité de Neurovasculaire, Hôpital Pitié Salpêtrière, AP-HP; Isabelle Mahé et Emmanuel Mortier, Service de Médecine Interne, Hôpital Louis Mourier, Paris; Eric Monlun, Service de Neurologie, Centre Hospitalier de Pau; Christophe Rapp, Service de Maladies Infectieuses et Tropicales, Hôpital d’Instruction des Armées Begin, Saint Mandé; Claude Rémy, Service de Neurologie, Hôpital Drôme Nord; Laurent Renier, Service de Neurologie, Centre Hospitalier d’Aix; Olivier Saladini, Service de psychiatrie, Hôpital Drome Nord; François Sellal, Service de Neurologie, Hôpital de Colmar; Valérie Serry, Service de Biologie, Centre Hospitalier Intercommunal de Fréjus; Laurence Weiss, Service d’Immunologie Clinique, Hôpital Européen Georges Pompidou, contributions AP-HPAuthor Tous les auteurs ont eu un accès complet à toutes les données de cette étude et assument la responsabilité de l’intégrité des données et de l’exactitude de l’analyse des données. Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués